配子-胚胎源性疾病研究进展

石超逸，李脉，周黎明

生命早期对于健康长远影响的概念最早可追溯至何时我们目前无从得知，19 世纪30 年代始“遗传”这一概念开始出现，后来逐渐发现环境、营养、免疫、表观遗传等其他因素均会对子代健康产生影响。1995 年，英国学者David Barker 提出了“成人疾病的胎儿起源”假说（FOAD），即著名的“巴克假说”。这一假说指出孕中晚期营养不良会引起胎儿生长发育失调，从而导致成年后易患冠心病。该假说提出了宫内环境在成年慢性疾病发生发展中的作用。随着研究的深入和扩展，这一概念渐渐发展成了“健康和疾病的发育起源（DOHaD）”理论。

配子-胚胎源性疾病是指由配子（精子或卵子）或受精卵本身的基因突变或遗传异常引起的疾病。生殖细胞作为环境表观遗传信息的载体，可介导代间/跨代遗传效应。孕前营养、内分泌、免疫应激等不良环境可造成配子DNA 甲基化、组蛋白修饰或非编码RNA等改变，导致配子源性成人疾病发生。DOHaD 理论指出，生命早期不良环境因素如高糖、高脂、营养不良、内分泌异常、有害物质、感染等的暴露是成年后诸多慢性非传染性疾病发病的重要根源，可对子代的生长发育产生影响，进而引起远期成人慢性疾病如心血管疾病、糖尿病、肥胖及癌症等。成人疾病配子和胚胎-胎儿起源的研究因其对疾病预防和公共卫生策略的潜在影响而受到极大关注。本综述旨在综合和评估该领域的最新进展，阐明其潜在机制和对临床实践的影响。

1 配子-胚胎源性疾病研究进展

DOHaD 假说指出发育是一个连续的过程，不仅产前环境，产后环境在成人疾病的发育过程中也有重要影响。大多数不良生殖结局、儿童疾病乃至成人慢性病的起源都可追踪到胚胎和胎儿期，甚至于更早的配子发生期。生命早期的各类影响因素是生命体发生疾病的最早病因，其作用甚至决定了个体未来的健康状况。近年来多项研究显示，配子异常可遗传至子代，甚至影响子代发育，引起远期慢性疾病。

母亲的饮食和肥胖会影响母体和新生儿的肠道微生物组成。此外，由饮食改变或抗菌治疗引起的母体肠道菌群失调会影响子代的微生物组及其大脑功能和行为[1]。围产期益生菌摄入，可对由于母亲肥胖引起的子代焦虑样行为起到持续至成年的长期保护作用，其中可能机制是孕期益生菌摄入，可增强子代大脑能量代谢物、增加肠道短链脂肪酸丰度，该研究发现揭示母亲微生物群对于子代抵御焦虑抑郁能力具有重要作用[2]。母亲孕期感染，可致子代出现高血压和尿钠代谢异常，并会通过生殖细胞跨代遗传[3]。近期发表的有关卵子源性糖尿病的研究发现，孕前糖尿病会在母亲卵母细胞中留下代谢印记-DNA 去甲基化酶TET3 水平显著下降，并以父本高甲基化的形式持续至子代胰岛，引起胰岛素分泌不足，诱发子代糖尿病风险[4]。而胎盘异常同样会影响子代发育，胎盘炎症会导致其屏障保护功能丧失，从而对胚胎心脏发育产生负面影响[5]。

越来越多的研究表明，父亲不健康的营养状况，如高糖、高脂和低蛋白饮食，会使精子发生表观遗传变化，并遗传给子代，增加子代发生代谢紊乱的风险[6]。父源性低蛋白饮食将影响转录因子ATF7 的结合活性，导致组蛋白表观遗传修饰改变进而影响精原细胞中相关基因的转录，这种表观遗传修饰的改变可以在成熟精子中能维持并遗传给下一代，导致后代出现代谢性疾病[7]。母体昼夜节律紊乱对子代健康状况造成影响[8]，而父亲的昼夜节律对于子代的摄食行为、葡萄糖控制同样很重要，父亲昼夜节律的中断会改变雄性后代的进食行为和代谢健康[9]。

2 发育源性疾病与营养、环境因素

营养、环境因素不仅可以影响个体本身，也会影响其后代。妊娠期间的营养、环境暴露与各种成人疾病的风险增加有关，包括心血管疾病、肥胖、精神疾病等。

肠道菌群及其代谢产物在免疫系统的发育中起着重要作用，特定菌种的缺乏被报道与自身免疫性疾病发病率的增加有关。母体菌种通过可移动遗传元件影响婴儿微生物组及代谢潜力，共享的基因功能除了可移动的基因元件外，还参与编码与碳水化合物的利用、氨基酸代谢、铁的获取和储存，并可能对子代免疫系统的发育产生影响[10]。

流行病学研究已确定了母体感染与其后代患有如精神分裂症、自闭症谱系障碍等神经精神疾病之间的联系[11]。患有自闭症谱系障碍的儿童经常表现出失调的免疫反应和相关胃肠道症状，由于产前暴露于母体炎症而表现出自闭症样表型的小鼠子代，发生肠道炎症风险更高[12]。即使在没有直接病原体的情况下，产前免疫激活仍有可能在干扰胎儿神经发育方面发挥着关键作用，并会对子代发育及健康产生长期影响。不良母体环境导致子代小胶质细胞长期反应性下降，会影响纹状体的神经环路形成，或与子代精神分裂症发病风险增高有关[13]。

有研究利用生命早期营养不良小鼠模型，揭示了生命早期营养状况通过对小鼠免疫细胞的代谢水平以及表观遗传学的调控来影响其功能，最终影响了子代哮喘的发病[14]。母乳作为新生命诞生后最主要的营养来源，是婴儿成长过程中最天然、安全的食物，其富含的多种生物活性因子参与调控能量稳态，对子代健康发育具有深远的影响。在动物模型中，母体乳汁成分改变对后代肥胖易感性的影响已被广泛研究。研究显示，母亲哺乳期高脂饮食会改变其乳汁成分，从而增加子代成年期肥胖及糖代谢异常发生率[15]，而延长母乳喂养时间，可预防子代成年期肥胖[16]。

3 发育源性疾病的遗传与表观遗传学修饰

表观遗传学修饰是指在基因组中不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰（如DNA 甲基化和组蛋白修饰）对基因或染色体的结构进行调控，从而影响基因的表达和功能。表观遗传学修饰在配子和胚胎发育中具有重要的作用，并且异常的表观遗传学修饰与多种配子-胚胎源性疾病相关。在配子发生和胚胎早期发育过程中建立的表观遗传标记可以在整个生命周期中持续存在，影响基因表达和疾病易感性。生殖细胞作为环境表观遗传信息的载体，可介导代间/跨代遗传效应。

DNA 甲基化在正常的生物学过程中发挥着重要作用，如基因组印迹、基因表达、配子发生、合子基因组激活及胚胎发育等[17]。DNA 甲基化异常可能导致精子或卵子的质量降低，影响受精和胚胎发育，并导致胚胎在子宫内植入的能力受损。研究表明，哺乳动物的胚胎发育过程中会经历重大的DNA 甲基化的擦除与重建[18]。不仅仅是DNA 甲基化，还有DNA 甲基化记忆，可以在子代进行数代的传代[19]。

来源于母源和父源的压力可诱导组蛋白修饰，从而引起子代相关的表型改变[20]。围产期应激源（如蛋白质剥夺）会改变组蛋白乙酰化[21]，而孕期高脂饮食会改变组蛋白乙酰化和甲基化，导致胎儿脂肪组织、肝脏、骨骼肌和组织中基因表达的变化[22]。在母亲孕期提供更好的环境条件可以通过组蛋白高乙酰化降低后代患阿尔茨海默病的风险[23]。此外，研究表明，子宫中分泌的细胞外组蛋白可能在胚泡植入和增加生长胚胎的营养供应中发挥作用[24]。

表观遗传学修饰与配子-胚胎源性疾病之间的关系复杂而多样，具体的研究还在进行中，进一步的科学研究可以帮助我们更好地理解这方面的关联，并为相关疾病的治疗和预防提供指导。

4 辅助生殖技术（ART）与发育源性疾病

自1978 年英国世界首例行体外受精-胚胎移植妇女成功妊娠和分娩以来，人类ART 在临床上得到了广泛的推广应用，ART 已成为不孕症的有效治疗手段。ART 利用超生理剂量激素促排卵、体外受精，甚至体外成熟、体外培养及显微操作等技术，实现精子和卵母细胞体外受精及早期胚胎的体外发育，但违背了人类生殖优胜劣汰的规律。ART 涉及到的外源性激素刺激、配子机械操作及胚胎反复冻融等早期外源性暴露，涉及受精期和着床前胚胎发育的关键时期，可能导致配子和胚胎表观遗传改变，从而引发相关疾病。近年来研究发现，ART 后单胎妊娠与不良的产科和围产期结果相关，包括低出生体质量、早产、产前出血、妊娠期高血压疾病、胎膜早破及妊娠期糖尿病等[25-26]。

胚胎植入前遗传学检测（PGT）技术以体外受精-胚胎移植技术为基础，结合显微操作、分子遗传学与分子生物学等技术，对配子或胚胎进行遗传学检测，筛查携带遗传疾病的胚胎或选择具有特定遗传特征的胚胎进行植入，以降低某些遗传性疾病传递的风险。基因编辑技术如CRISPR-Cas9，为研究人员编辑配子和受精卵基因组提供了新的工具。这种技术可能有助于修复携带有致病突变的配子，从而预防配子胚胎源性疾病的发生。目前已经有少量研究证明了在人类二倍体合子中进行基因校正的可行性[27]，以及新的碱基编辑工具可以应用于人类胚胎以产生特异性核苷酸改变的证明[28]。动物实验中，有研究使用CRISPR-Cas9 纠正了小鼠精原干细胞中导致白内障的基因突变，并证明了在将细胞质内精子注射到小鼠卵子中后，纠正的等位基因会传递给下一代[29]。目前研究已经可利用小鼠胚胎干细胞产生功能性卵母细胞和精子细胞[30]，这使得未来从人类多能干细胞产生卵母细胞或精子祖细胞成为可能。然而基因编辑效率并不是100%，嵌合和不需要的等位基因变异仍然是一个问题。基因编辑技术还面临伦理和安全性等许多挑战，需要更多的研究和讨论。

5 结论

对配子-胚胎源性疾病的研究为健康和疾病的早期生命决定因素提供了有价值的见解。遗传和环境因素之间的复杂相互作用，以及表观遗传学修饰，已成为研究的重点。配子-胚胎源性疾病研究正朝着更加准确和有效的方向发展，通过评估配子质量、筛查和诊断遗传突变、基因编辑技术的应用、ART的进展以及多基因遗传疾病的治疗，可以预防和治疗配子-胚胎源性疾病，然而还需要进一步的研究和监管来确保这些新技术的安全性和伦理性。

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