卵巢储备功能减退的临床干预治疗新进展

裘梦佳，章映仪，张松英，张银丽

“三孩”政策的实施使女性特别是高龄女性实现优生优育面临新的挑战。随着年龄增加，女性卵巢内卵母细胞数量减少和质量下降，同时伴有抗勒氏激素（AMH）水平下降和促卵泡激素（FSH）水平升高以及窦卵泡数（AFC）减少，这种女性生育力下降的现象即为卵巢功能减退（DOR）[1-2]，是一种正常生理现象。目前关于DOR 病因的认知尚不明确，可能与女性高龄、遗传因素、导致卵巢受损的疾病或手术史、放化疗病史、自身免疫性疾病、吸烟以及环境等因素相关，临床一般采用生长激素、脱氢表雄酮（DHEA）、辅酶Q10 及中医药等药物改善DOR患者卵巢功能[1-3]，然而上述方法仍不能满足患者日益增加的生育需求。因此，改善DOR 患者的卵巢微环境，促进卵泡发育，获得优质卵子仍然是辅助生殖治疗临床实践中最具挑战性的任务之一。

值得注意的是，临床上有部分年轻患者卵巢功能下降被诊断为早发性卵巢功能不全（POI）或卵巢早衰（POF）。POI 是指年龄40 岁以前出现月经异常（闭经或月经稀发＞4 个月）、FSH＞25 U/L（连续2次，测定间隔超过4 周）、雌激素水平波动性下降的女性。POF 则是POI 的终末阶段，指女性40 岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH＞40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状[4]。近年来，研究人员广泛尝试各种新兴技术来改善DOR、POI 和POF 患者的卵巢功能，以获得更好的治疗效果，并获得健康子代。本综述拟聚焦于近年来涌现的改善卵巢功能的治疗新兴技术及其相关研究成果，旨在为DOR 治疗提供更加全面的视角。

1 间充质干细胞（MSC）卵巢原位注射

以往研究中，MSC 因其巨大的治疗潜力引起了研究人员的关注。MSC 可以从脂肪组织、骨骼、脐带、胎盘及羊水等中获得，因其方便的组织来源和较低的伦理风险、低免疫原性及快速更新的特性，已被广泛应用于各种基础和临床研究中[5-6]。在女性生殖系统疾病中，MSC 已在动物实验中被证明可以有效的恢复化疗药物引起的卵巢功能衰竭并改善生育能力[7-8]。Yang等[9]使用人脐带间充质干细胞（HucMSC）来源的外泌体，发现其可以在体外促进原始卵泡的激活和发育，在体内可以改善老年小鼠的生育能力，并在一定程度上提高卵母细胞质量。

此外，MSC 在恢复女性卵巢功能的临床试验中也取得了显著的成果。2016 年，Edessy 等[10]首次报道了自体骨髓间充质干细胞（BMSC）通过腹腔镜卵巢原位移植治疗10 例POF患者的案例，2 例患者在3 个月后恢复月经，1 例患者怀孕，1 例患者在移植术11 个月后妊娠并成功分娩出1 名健康足月新生儿。2018 年，一项自体BMSC 卵巢移植临床试验显示，在17 例POI 患者中，81.3%女性的AMH 值和AFC明显改善，共实现了5 次妊娠：其中2 次为胚胎移植后妊娠，3 次为自然受孕[11]。同年，我国研究者通过HucMSC附着在可降解的胶原支架材料上，利用支架帮助干细胞定植、分化，激活原始卵泡并修复早衰的卵巢，使POI 患者能够重新获得生育能力，首次在国内报道了1 例干细胞治疗后自然受孕的健康活产[12]。2020 年，在另一项临床研究中，研究人员在阴道超声引导下，将HucMSC 单次或多次原位注射到61 例POI 患者的卵巢中。令人鼓舞的是，经过HucMSC移植治疗，大多数患者的卵泡监测中显示不同阶段的卵泡发育，卵巢功能改善，且4 例POI患者成功实现分娩。这一研究结果不仅揭示HucMSC 移植的有效性，而且对闭经时间较短的POI 患者具有更为显著的治疗效果[13]。

2 富含血小板血浆（PRP）卵巢原位注射

在过去十年中，PRP 在临床应用方面取得了显著的进展，广泛涵盖骨科、整形外科、皮肤科及牙科等领域。目前，PRP 也开始应用于生殖领域，特别是用于DOR、POI 的治疗甚至更年期妇女的体外受精（IVF）过程中。多项研究表明，PRP 卵巢注射可改善卵巢功能，提高卵母细胞及胚胎产量。

2016 年，Pantos等[14]首次尝试卵巢内PRP注射，他们纳入8 例闭经时间为（4.88±1.13）个月的围绝经期女性作为研究对象，通过阴道超声引导下进行自体PRP 卵巢内注射；结果显示，在接受PRP 治疗后的3个月内，所有患者月经得以恢复，获得成熟卵子，并成功获得2PN 胚胎进行冷冻保存。2020 年，Melo等[15]报道了一项针对83 例计划进行辅助生育治疗的DOR患者进行的一项前瞻性对照非随机研究，干预组接受每月1 次的自体PRP 卵巢皮质内注射，持续3 个周期；随访的26 个月后，与未干预对照组相比，接受PRP 治疗的女性在FSH、AMH 和AFC 方面有显著改善，干预组优质胚胎获得率明显高于对照组。同年，Sfakianoudis 等[16]报告了一项涵盖共120例患者的临床研究，评估了PRP 对DOR、POI、围绝经期和绝经期4 组患者卵巢功能的影响，每组各30例患者。研究结果显示，经PRP 治疗后，DOR 组的激素水平、卵巢储备指标以及辅助生殖周期表现均得到了显著改善；PRP 组获得的卵母细胞数、2PN 胚胎数和达到卵裂期的胚胎数，均较治疗前显著增加，同时移植取消率显著降低；POI 组中18 例患者月经恢复，且AMH、FSH 和AFC 等指标均较治疗前显著改善；绝经期组13 例患者在3 个月的随访中恢复了月经，且FSH 水平显著降低；围绝经期组中24 例患者表现为规律月经的恢复，且PRP 治疗后第1 个月内AFC、AMH 和雌激素水平均显著改善。

3 卵巢组织体外激活（IVA）技术

卵巢组织IVA技术是一种结合机械信号和生化因素的新技术，应用药物激活PI3K/AKT 信号通路或阻断Hippo 信号通路，从而激活休眠状态的原始卵泡[17-18]。

2013 年，Kawamura 等[18]首次将IVA 应用于临床实践，从27 例POI 患者中取出卵巢组织，通过组织碎片化处理来破坏Hippo 信号通路，进而激活卵泡内的AKT通路，之后他们将处理后的卵巢组织移植回患者体内，可观察到卵泡的正常生长并获得成熟的卵子，最终成功获得1 例健康活产。2015 年，Suzuki 等[19]在10 例POI 患者中应用IVA 技术实现了1 例活产。2016 年，我国研究者也报道了2 例受益于IVA 技术的POI 患者，成功分娩了2 名健康婴儿[20]。2020 年，Kawamura 等[21]报道将只需进行一次腹腔镜手术的无药物IVA 技术应用于11 例DOR 患者，并取得了1 例活产，2 例继续妊娠，1 例流产的结果。2021 年Zhai 等[22]提出了一种新的1 h-IVA 方案，他们纳入15 例POI患者和3 例DOR患者，将卵巢皮质片段化后立即应用mTOR 激活剂及PI3K 激活剂体外激活1 h，再移植回患者体内，最后报告了1 例患者自然受孕后健康分娩。

4 结论

大量临床研究表明，新兴技术在一定程度上可以逆转或预防DOR，使我们更有动力去探索卵巢功能调节和保持的机制。值得注意的是，由于目前关于这些技术的安全性和有效性证据尚不充分，他们在临床实践中尚未得到广泛应用。因此，需要进一步展开大样本的临床研究来进一步验证其实际效果。可以预见，未来几年生育力保护和重塑技术将会继续不断地得到发展与完善。

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