伽玛刀对老年人群原发性三叉神经痛的疗效及预后分析

陈冠岐 郭永坤 刘婉清 毛建超 张庆祝 单 峤

（郑州大学第五附属医院神经外科，河南 郑州，450052）

三叉神经痛作为神经外科常见的神经功能性疾病，可分为原发性三叉神经痛（Primary Trigeminal Neuralgia，PTN）与继发性三叉神经痛，其中，PTN又可根据有无明确神经血管压迫（Neurovascular Conflict，NVC）分为经典型三叉神经痛（存在NVC）与特发性三叉神经痛（无NVC）两种亚型[1]。此外，据有关报道，一些患者在发作间期存在中等强度的持续性疼痛[2]。在2005年，ELLER等[3]提出根据疼痛症状将发作间期无持续性疼痛的患者归为TN1型，而存在持续性疼痛的患者则为TN2型。

目前对于药物治疗无效及药物不良反应不能耐受的患者，微血管减压术（Microvascular Decompression，MVD）仍然是指南中首选的外科干预方式[4-5]。但也有研究发现，在治疗特发性TN的对照研究中，MVD相较于经典型TN疼痛缓解率较差且复发率更高[6-8]。因此经皮微创手术及放射治疗是对该类患者治疗方式的一种很好的补充。相较于其他微创手术方式，伽玛刀（Gamma Knife Stereotactic，GKS）是一种非侵袭性的放射治疗方式，因其创伤小、精度高、安全性高、疗效好等优点广泛应用于临床[9-10]。在过去50年，大量报道证明了放射中心剂量、靶点位置以及放射位点数量对不同分型TN患者在疗效、复发率及并发症等方面的关系[11-14]。但目前尚无关于年龄因素对其影响的相关文献报道。本研究目的就是通过回访对比分析，评价不同年龄段人群接受伽玛刀治疗后在疗效、复发情况以及并发症等方面的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2020年4月郑州大学第五附属医院收治的PTN患者，通过医院病历系统，筛选出首次接受GKS治疗的PTN患者183例，完成随访112例，失访原因包括7例因其他疾病死亡，1例既往有手术史，51例联系方式更换，2例同时接受针灸及中医治疗，10例拒绝随访。符合研究标准78例，根据年龄将患者分别分为老年组（≥70岁）与中年组（＜60岁）。研究对象中老年组45例，随访时间2～5年，平均随访时间（3.84±0.93）年；中年组33例，随访时间3～5年，平均随访时间（4.09±0.88）年。两组患者术前资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究所纳入患者或家属签署了知情同意书，本研究经郑州大学第五附属医院医学伦理委员会审批。

表1 78例接受GKS的PTN患者一般资料 [（）/n（%）]

表1 78例接受GKS的PTN患者一般资料 [（）/n（%）]

类别亚组例数中年组33老年组45χ2/t/ZP性别男13180.0030.957女2027病程（年）2.94±3.784.72±4.891.6010.109偏侧L12160.0050.941 R 2129 1 2 10 1517 3 1010 1+2 2 3 2+3 2 2 1+2+3 2 3 TN分型123371.6830.195 2 10 8术前BNI523320.1340.893 4 1013 2分布4.1090.534

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①具有PTN的临床症状者；②经药物保守治疗效果不佳、无效及药物不良反应不能耐受者；③完成伽玛刀治疗及术后随访者。

排除标准：①CT或MR证实桥小脑角区存在占位或神经通路周围存在骨质畸形者；②既往有治疗TN手术史或GKS治疗史者；③失访及资料不全者；④年龄不符合分组要求者。

1.3 方法

头皮下注射0.5%利多卡因局部麻醉后，采用Leksell头架固定患者头部，以PHILIPS1.5T核磁共振仪对患者轴位T1、T2及BFFE序列图像进行层厚2 mm的薄层扫描，并由伽玛刀放射中心医师对放射治疗方案进行设计规划。采用直径为4 mm准直器作用于三叉神经入脑干区域（Root Entry Zone，REZ），距三叉神经入脑干3～5 mm处。给予中心剂量80～85 Gy放射治疗。所有患者术后均返回神经外科进行为期2 d的临床观察。

1.4 观察指标

所有患者均于入院时以及术后当天由主治医师进行了临床评估并记录于病历资料，出院后以电话及门诊随访方式进行进一步随访。

治疗效果：本研究采用美国巴洛神经研究所面部疼痛评分系统（Barrow Neurological Institute，BNI）评估患者术前及术后疼痛等级。为更好地评估每个患者的疼痛缓解情况，在BNI评分系统的基础上使用疼痛缓解等级（Pain Relief Grade,PRG），PRG=术前BNI等级-术后最大缓解效果的BNI等级；将两组患者根据疼痛缓解效果分为4组，标准如下，治愈：术后BNI等级=1级；有效：PRG≥2级，但术后BNI≠1级；效果不佳：PRG=1级，但术后BNI等级≠1级；无效：PRG=0级。

疼痛复发：本研究中疼痛复发定义为患者达最大疼痛缓解程度并保持3个月病情稳定后，疼痛症状重新出现或加重，BNI评分上升等级≥1级。

并发症：本研究纳入统计的并发症包括面部麻木、咀嚼肌萎缩、面部瘙痒、视力下降、听力下降、味觉减退6个方面。对存在时间＞3个月相关并发症或并发症对生活及健康造成重大影响的相关并发症进行统计，其统计内容包括并发症类型、出现时间以及并发症预后结果，所有患者门诊及电话随访均由指定医师独立完成。

1.5 统计学分析

应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。并根据患者是否具有持续性疼痛背景，排除治疗无效患者后，将两组患者进一步分为TN1与TN2两种亚组，探究TN分型与复发之间的关系。所有计量资料以（）表示，对计量资料进行正态性分析，对符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验，不符合正态分布的数值、等级、分类变量采用曼-惠特尼秩和检验，对符合二项分布的计数资料采用χ2检验、连续校正χ2检验或Fisher确切概率法进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

老年组和中年组平均疼痛缓解时间分别为（5.17±4.65）个月和（3.36±2.96）个月（Z=1.703，P＞0.05）。因GKS最大疼痛缓解效果往往需要经过3～6个月才能达到稳定，所以在评估术后BNI评分时，采用术后疼痛症状得到最大缓解且持续稳定作为时间节点进行评分。其中，老年组术后BNI 1级35例（77.8%），中年组18例（54.5%），两组患者术后BNI评分比较，差异有统计学意义（Z=2.435，P=0.015），见图1A。在PRG方面，结果显示两组患者疼痛缓解效果差异有统计学意义（Z=2.514，P＜0.05），见图1B。

图1 （A）为两组术后各BNI等级患者数；（B）为两组不同疼痛缓解效果人数。

2.2 两组疼痛复发比较

两组疼痛复发平均时间分别为（35.80±24.21）和（25.33±18.44）个月，差异无统计学意义（Z=0.823，P＞0.05）。治疗无效患者予以排除，老年组中疼痛复发5例（11.4%），中年组复发9例（34.6%），老年组疼痛复发率低于中年组，差异有统计学意义（χ2=5.522，P＜0.05），见图2。

图2 两组患者术后疼痛复发情况比较

为探究持续性疼痛背景与疼痛复发的关系，根据患者术前TN分型将患者分为TN1组和TN2组，两组患者复发情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P=0.655）。排除治疗无效8例，将两组患者根据TN分型进行亚型分组，见图3；并进行单变量差异性分析，其中老年-TN1组患者与中年-TN1组患者复发情况比较差异有统计学意义（χ2=8.865，P=0.003），老年-TN2组与中年-TN2组差异样本量不满足统计分析要求予以排除，其余各组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

图3 TN患者分组

表2 老年组患者与中年组患者不同分型间复发情况比较 [/n（%）]

2.3 两组并发症比较

老年组与中年组分别有23例（51.1%）和17例（51.5%）患者出现手术相关并发症，两组并发症发生风险比较，差异无统计学意义（χ2=0.001，P＞0.05），见图4。所有相关并发症中最常见的是面部麻木症状。老年组中所有出现并发症的患者均出现面部麻木症状，14例以面部麻木为唯一表现症状，其余9例除面部麻木外还合并1～2种相关并发症，而中年组中仅出现面部麻木症状的有17例，以患侧视力下降及头面部皮肤瘙痒为唯一表现的患者各1例，其余6例除面部麻木外均合并1～2种相关并发症。两组患者所有并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但面部麻木出现时间老年组与中年组分别为（8.13±6.28）个月、（4.37±6.26）个月，两组时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见图4。其余并发症出现时间均无统计学差异或因个案数过少无法进行统计学分析。根据两组患者并发症出现1年后随访结果，将并发症预后分为痊愈、好转、维持、加重4个等级，两组患者并发症预后情况差异无统计学意义（P＞0.05），见图5。

图4 （A）两组患者各类并发症出现人数；（B）两组患者面部麻木出现时间

图5 两组患者并发症恢复情况

3 讨论

本研究随访发现，两组患者接受GKS治疗后在疼痛评分、疗效、疼痛复发率以及面部麻木出现时间方面的差异存在统计学意义。在疼痛缓解时间、复发时间、复发后疼痛评分、并发症风险以及并发症预后等方面未发现明显差异。

统计数据结果表明，≥70岁PTN人群接受伽玛刀治疗后疼痛缓解效果更好。1年内疼痛缓解有效率高达97.8%，其中35例（79.5%）患者达到了完全无痛的状态。而＜60岁人群的疼痛缓解有效率仅为75.8%，无痛缓解率则为54.5%。在既往一些大型报告中术后1年内患者有效疼痛缓解率为69%～92%[15-20]。相较之下，GKS似乎为老年人群提供了更出色的疼痛缓解效果，但目前并无相关研究解释这种现象，这可能与老年人群神经纤维退行改变、对辐射伤害耐受能力下降有关。与之相反的是，KERIC等[21]在一项研究中指出，在微血管减压和经皮射频热凝术中，老年并不是提示疼痛缓解更好的预测因素之一，并且会增大并发症出现的风险，这种差异可能是因为损伤机制不同所致的。

在本研究中，中年组患者复发风险更高。据相关文献报道，GKS治疗TN的疼痛复发率为8%～35%，疼痛缓解时间≤48h、持续性的疼痛背景以及既往存在手术史等因素与较高的复发率有关[17]。但根据术前资料统计分析结果，本研究已排除疼痛缓解时间和既往手术史这两方面差异性。为探索持续性疼痛背景对疼痛复发结果的影响，本研究将两组患者进行了亚组分组并进行了组间差异性分析，结果显示,相同年龄区间内，不同TN分型组组间无明显差异性，但在无持续性疼痛背景下，老年组与中年组疼痛复发率之间差异有统计学意义（P＜0.05），TN1型的老年人群复发风险更低。因为TN2型患者个案较少，所以无法进行差异性分析，因此对于TN2型不同年龄人群复发率差异仍需要更大的样本量进一步探索。既往已有大量研究表明，受压神经的脱髓鞘改变是经典型TN发作的最主要因素，2001年LOVE等[22]在手术中获得了受压区域的神经组织标本，标本活检结果显示神经表面脱髓鞘、髓鞘异常和重新生成，髓鞘细胞重新生成是促进神经纤维传导功能修复的重要因素。因此推断，相比于老年患者，中年患者人群神经鞘细胞具有更强的再生或修复能力，这些鞘细胞修复了部分受损神经纤维轴突的一般躯体感觉传导功能，导致疼痛复发。

两组患者各类并发症发生率及预后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。根据术后相关并发症随访资料，两组均未出现死亡病例，其余并发症总体发生率为51.2%，相较于其他研究报告，本研究总体并发症发生率较高，这可能和本研究为获得更好的疼痛缓解效果而给予较高的放射剂量有关[19]。其中老年组和中年组并发症发生率分别为51.5%和54.3%。面部麻木是最常见的并发症，两组面部麻木发生率分别为51.1%和51.5%。其中老年组面部麻木出现的时间更晚，推测这种差异与年轻人群神经纤维组织对伽玛射线放射更敏感有关，但目前尚无相关研究报道，有待更多基础研究探索。两组所有并发症发生率及其余并发症出现时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。因此本研究认为年龄与并发症风险可能并无明显相关性。

综上所述，伽玛刀对PTN老年患者的治疗，具有有效率高、疼痛缓解效果更明显、复发风险小等优点。对于手术风险较高的老年人群，GKS是一种较好的替代治疗方式。但本研究仍存在一些不足之处，因为本研究属于单中心的回顾性研究，所以患者例数不足、不同患者既往疾病基础以及随访数据质量差异都可能会使研究结果出现偏倚。因此，仍需要多中心大样本的前瞻性研究对结果进行进一步验证。