曲拉西利在广泛期小细胞肺癌中的应用进展*

张翠翠 李梦洁 综述 陈鹏 审校

在中国，肺癌（lung cancer，LC）是目前发病率和死亡率均居于首位的恶性肿瘤[1]。其中小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占全部肺癌的15%～20%[2-3]，是侵袭性极高、异质性很强的神经内分泌肿瘤。其进展快、恶性程度高、治疗手段有限、预后差，虽然免疫检查点抑制剂的出现为SCLC 患者显著延长了生存期[4-6]，但化疗仍是SCLC 的治疗基石。然而大部分肿瘤患者在接受化疗后，会出现不同程度的骨髓抑制。SCLC 一线化疗中约有50%的患者发生中性粒细胞减少和贫血，20%～30%的患者出现血小板减少，其中≥3 级的中性粒细胞减少和血小板减少为20%～35%[4-5]，导致患者无法完成标准治疗进而影响到治疗疗效、降低患者的生存质量甚至危及生命。因此减少甚至避免化疗所致骨髓抑制的发生或减轻其严重程度是临床亟待解决的问题，目前临床治疗措施为针对不同谱系的生长因子来改善骨髓抑制，如针对粒系的重组人粒细胞刺激因子，针对红系的促红细胞生成素，针对巨核系的白介素、促血小板生成素等。这些生长因子虽可短暂地改善外周血状况，达到缩短骨髓抑制时间的目的，但并不能保护骨髓免受化疗药物的细胞毒性作用，因此并非真正意义上的骨髓保护，而且其不良反应（发热、骨痛[7]、血栓形成[8]等）也限制了这些药物的应用。全系骨髓保护作用的高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4 和6（CDK4/6）抑制剂曲拉西利（trilaciclib）应运而生。本文将就Trilaciclib 的药理作用以及在SCLC 中应用进行综述。

1 Trilaciclib 的药理作用

化疗药物可以杀伤快速分裂的肿瘤细胞，但选择性差，具有活跃分裂性质的骨髓细胞也会受到影响，进而出现骨髓抑制造成患者出现粒细胞减低、贫血、血小板减低等，导致治疗周期延迟、化疗药物减量，住院时间延长等，不仅影响治疗疗效，也严重降低了患者的生存质量甚至危及患者生命。CDK4/6 被认为是驱动细胞分裂的关键调节因子，其通过与一类叫细胞周期蛋白D（dcyclin D）的蛋白结合，磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb），释放转录因子（E2F），进而促进细胞周期相关基因的转录，使细胞周期从DNA 合成前期（G1 期）进入到DNA 复制期（S1 期）。Trilaciclib 是一种高效、选择性、可逆性CDK4/6 抑制剂，可在化疗期间保护造血干细胞和祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs）并提高抗肿瘤治疗疗效。HSPCs 和淋巴细胞群的增殖均高度依赖于CDK4/6 活性[9-12]，需通过CDK4/6 调控才能进入增殖周期。在暴露于trilaciclib 后停滞在细胞周期G1 期[13]，细胞暂时停止分裂，从而免受化疗药物的杀伤，在化疗期间保护造血干细胞和前体细胞。有研究显示，在接受细胞毒性药物作用的情况下，trilaciclib 的一过性、药物诱导的细胞周期停滞可通过阻止HSPC 增殖来抵抗化疗引起的细胞损伤[13-14]。

与骨髓等健康组织不同，许多肿瘤细胞并不是CDK4/6 依赖性的，因此对trilaciclib 诱导的G1 期阻滞具有抵抗作用。体外研究显示，使用trilaciclib 体外处理Rb 缺失的SCLC 细胞并未诱导其阻滞在G1 周期，也未保护细胞免受化疗引起的细胞毒性[15]。此外，动物实验也显示出了同样的结果，在CDK4/6 依赖性肿瘤小鼠模型中进行试验表明，化疗前给予CDK4/6 的一过性抑制也未拮抗化疗的预期抗肿瘤作用。这些数据表明trilaciclib 可联合细胞毒性药物使用起到保护骨髓而不拮抗抗肿瘤作用。临床研究也已证实trilaciclib 可帮助患者更好地耐受治疗所需的标准化疗剂量，并且不影响化疗的抗肿瘤治疗疗效[16]。

为评价trilaciclib 效应的一过性和可逆性，使用trilaciclib 处理CDK4/6 依赖性成纤维细胞24 h，其结果显示成纤维细胞在治疗期间表现出强烈的G1 细胞周期阻滞，但在trilaciclib 洗脱后16 h 内恢复至基线并重新进入细胞周期。在洗脱16 h 后进行检测发现，细胞周期动力学保持正常，与本试验中未处理的对照细胞相似。这些结果表明，trilaciclib 可在CDK4/6 依赖性细胞中产生一过性和可逆性G1 细胞周期阻滞[17]。

Trilaciclib 联合化疗使用时，对T 细胞一过性的抑制可正向改变肿瘤免疫微环境[18-19]。正向调节肿瘤微环境中T 细胞亚群的增殖，与增强细胞毒性T 细胞应答一致[20]，产生的细胞毒性T 细胞和调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）之间细胞周期动力学的差异性改变导致细胞毒性T 细胞的比例高于Tregs、T 细胞活化增强和调节性T 细胞介导的免疫抑制功能降低[21-24]。此外，通过IL-2 和IFN-γ 相关检测，化疗基础上单独增加trilaciclib 或与ICI 组合增加了CD8+T 细胞的细胞毒性功能。这些事件促进了细胞毒性T 淋巴细胞介导的肿瘤细胞清除。因此，数据证实trilaciclib 介导造血干/祖细胞保护同样产生了T 细胞短暂增殖停滞（保护其免受化疗诱导的损伤），随后在恢复过程中调整了T 细胞比例，在Tregs 较少的情况下激活细胞毒性T 淋巴细胞导致观察到抗肿瘤反应。

2 Trilaciclib 在小细胞肺癌患者中的临床应用

2.1 Ⅰ/Ⅱ期临床试验（G1T28-02）

这是一项旨在评估trilaciclib 联合依托泊苷/卡铂（E/P）治疗晚期SCLC 的安全性、有效性和药动学的临床试验，分为2 个部分，共纳入122 例患者。

2.1.1 第1 部分 研究目的为评估DLT，共纳入29 例患者，trilaciclib 为 200 mg/m2组10 例，240 mg/m2组19 例，结果显示与trilaciclib 为200 mg/m2组比较，240 mg/m2组≥3 级血液学不良事件较少，且减少了粒细胞集落刺激因子（G-CSF：33.3%vs.50.0%）、红细胞生成刺激剂（0vs.20.0%）使用，降低了红细胞输注（11.1%vs.40.0%）、血小板输注（0vs.10%）、严重感染（11.1%vs.20.0%）和静脉使用抗生素（11.1%vs.40.0%）患者的比例。因此将240 mg/m2确定为RP2D。

2.1.2 第2 部分 共纳入77 例患者，进行1∶1 随机，最终trilaciclib 组39 例，安慰剂组38 例；化疗方案为依托泊苷100 mg/m2第1～3 天、卡铂AUC 为5 时第1 天、trilaciclib 为240 mg/m2或安慰剂第1～3 天（直到疾病进展或者出现不可耐受的不良反应）。其研究结果显示：trilaciclib 组患者3～4 级血红蛋白下降发生率为10%，严重中性粒细胞减少发生率（febrile neutropenia，FN）为5.1%，而安慰剂组分别为18%及42.1%。随着时间的推移trilaciclib 组红细胞输血率为0.5/100 周，3%接受了促红细胞生成素治疗，对照组分别为1.8/100 周和5%。与安慰剂组相比，trilaciclib 组因血液学不良反应而推迟治疗的比例降低（39.5%vs.67.6%，P=0.017），需降低剂量的患者明显减少（7.9%vs.35.1%，P=0.003 3）。Trilaciclib 未影响到患者近期疗效[ORR（66.7%vs.56.8%，P=0.383 1）]及无进展生存期（6.2 mvs.5.0 m；HR=0.71；P=0.169 5）、总生存期（10.9 mvs.10.6 m；HR=0.87；P=0.610 7）[25]。

2.2 Trilaciclib 中国首个注册临床关键性研究

在接受依托泊苷/卡铂或拓扑替康治疗的中国广泛期SCLC 患者中使用trilaciclib 进行骨髓保护，是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。该研究共入组95 例患者，其中12 例患者进入开放标签的安全性及PK 评价，结果证实在中国患者的药代动力学特征、安全性及骨髓保护作用与西方人群临床数据相当，因此选用240 mg/m2剂量进入随机双盲安慰剂对照的第2 部分。第2 部分研究为随机对照研究部分，共纳入83 例患者，在每个化疗周期的开始前给予240 mg/m2trilaciclib 或安慰剂静脉滴注。截至2021年12 月结果显示，与安慰剂组相比，化疗前使用trilaciclib 可显著缩短第1 周期严重中性粒细胞减少持续时间（0vs.2 d，P=0.000 3），显著降低严重中性粒细胞减少（severe neutropenia，SN）的发生率（7.3%vs.45.2%，P＜0.000 1）、FN 的发生率（2.4%vs.16.7%，P=0.026 7）以及3/4 级血液学不良反应的发生率（53.7%vs.88.1%，P=0.000 5）。Trilaciclib 240 mg/m2在中国患者中耐受性较好，药代动力学特征与西方人群相似。在化疗前给予trilaciclib，能改善中国广泛期SCLC 患者对化疗的耐受性[26]。

2.3 真实世界数据

2022 年中国临床肿瘤学会（CSCO）上公布了trilaciclib 在中国广泛期SCLC 患者中首个真实世界研究数据，共30 例患者参加的研究结果显示，首个治疗周期SN 发生率3.3%（1/30），仅1 例接受拓扑替康（TPT）患者发生了SN，无FN。3/4 级血液学不良事件发生率为20.0%，EP 和TPT 方案分别为11.5%和75.0%。10.0%患者（7.7%EP 和25.0%TPT）接受静脉或口服给予抗生素治疗。16.7%患者接受G-CSF 治疗，EP 和TPT 方案的比例分别为11.5% 和50.0%。所有治疗周期累计SN 发生率6.7%，EP 方案3.8%，TPT 方案25.0%，未报告FN，3/4 级血液学不良事件发生率36.7%，EP 和TPT 方案分别为26.9%和100%。静脉或口服给予抗生素的发生率为13.3%，EP 和TPT 方案为11.5% 和25.0%，26.7% 患者接受了G-CSF 治疗。提示Trilaciclib 在接受多种治疗方案的中国广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者有良好的全面的骨髓保护作用，疗效趋势一致，安全性良好。

3 安全性

Trilaciclib 的3 项 Ⅱ期随机对照临床试验安全性汇总数据结果见表1，在trilaciclib 组122 例患者和安慰剂组118 例患者中，分别有94.3%和96.6%的患者发生至少一项不良事件（adverse events，AE），29.5%和25.4% 的患者发生严重不良事件（serious adverse events，SAE）。唯一与trilaciclib 相关的AE 为疲乏（11.5%）和恶心（10.7%）；除2 例患者发生3 级疲乏外，其余均为低级别。2 例患者发生与trilaciclib 相关的SAE（2 级深静脉血栓形成1 例和3 级血栓性静脉炎1 例）。在接受trilaciclib 治疗的6 例患者（4.9%）中观察到致死性AE：肺炎（n=2）、（急性）呼吸衰竭（n=2）、肺炎和呼吸衰竭（n=1）、咯血（n=1）和脑血管意外（n=1）。安慰剂组3 例患者（2.5%）发生了致死性AE：肺炎（n=1）和败血症（n=2）。无致死性 AE 被认为与trilaciclib 相关。同时在发生率＞10%的不良反应事件中，贫血、疲乏、脱发、腹泻、食欲减退、便秘、呕吐、头晕等不良事件的发生率，trilaciclib 联合化疗组均有所降低[27]。

表1 小细胞肺癌三项Ⅱ期随机对照临床试验汇总常见安全性人群中的不良事件总结 例（%）

在Qiu 等[28]开展的trilaciclib 预防化疗诱导的骨髓抑制的疗效和安全性的系统综述和荟萃分析中，分析了包括4 项随机对照研究共纳入345 例患者，未报告临床相关的不良反应增加，联合曲拉西利/安慰剂两组不良反应发生率相同，3/4 级事件罕见。未发生trilaciclib 相关的3/4 级SAE，证明trilaciclib 具有可接受的安全性特征。

Trilaciclib 在中国广泛期SCLC 患者真实世界研究数据中，治疗期间不良事件（treatment emergent adverse event，TEAE）发生率为93.3%，≥3 级TEAE 发生率为46.7%，药物相关TEAE 发生率为33.3%，均与化疗相关。任何SAE 发生率为30%。26.7%的患者发生化疗药物减量。无与trilaciclib 相关的≥3 级AE、SAE 及导致死亡的AE。

使用trilaciclib 的患者中，整体安全性较为良好，临床耐受性较高。

4 指南推荐

作为改善化疗导致骨髓抑制的创新药物，trilaciclib 在《NCCN 小细胞肺癌临床实践指南（2022.v2）》中被推荐为使用含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂的方案或含拓扑替康的方案治疗ESSCLC 时，在化疗前使用以减少化疗引起的骨髓抑制，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》亦推荐trilaciclib 在ES-SCLC 患者接受一、二线化疗前应用。Trilaciclib 也已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往未接受过系统性化疗的ESSCLC 患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。

5 结语

细胞周期各个阶段的顺利进行是细胞增殖的基础，周期蛋白依赖性激酶（CDK）与细胞周期蛋白（cyclin）的结合在其中发挥着重要的调控作用。CDK4/6是一种调节细胞周期的关键因子，协同cyclin D1 蛋白调节细胞周期。造血干细胞和淋巴细胞等正常组织细胞的细胞周期进程同样依赖于CDK4/6 的调控。当CDK4/6 活性受到抑制时，这些细胞就会被阻滞在G1 期，停止分化增殖。如果造血干组细胞在机体接受化疗时能被短暂阻滞，可降低因化疗所受的损伤，从而保护骨髓及免疫系统（髓系及淋巴系）。Trilaciclib 是基于此作用机制设计的CDK4/6 抑制剂，是全球首个批准用于骨髓保护的药物，在我国已获批用于初治广泛期SCLC 化疗前预防骨髓抑制，显著缩短第1 个周期化疗的严重中性粒细胞降低持续时间，降低化疗为患者带来的骨髓抑制风险，使患者能够按时接受足剂量的治疗，改善了肿瘤免疫环境，提高了治疗疗效同时有使患者获得生存质量的改善。Trilaciclib 或将成为SCLC 化疗的“黄金组合”，为更多患者带来临床获益。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。