SGLT2i对老年糖尿病病人心血管保护机制的研究进展

刘倩慧 姚子俊 何玉立 吴军

随着老龄化进程的加深,老年群体数量不断上升,糖尿病合并CHF的病人也越来越多。对于此类老年病人,我们在控制血糖的同时,更应注重对心脏的保护,减轻糖尿病导致的心血管并发症。国内外最新指南推荐使用的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)不仅具有降糖作用,更存在显著的心脏保护作用,可降低心力衰竭(心衰)的死亡率和再住院率。本文就SGLT2i类药物降糖疗效、对心脏的保护作用及其机制展开综述。

1 概述

糖尿病是一种常与心血管系统疾病相关联的疾病,从微血管(视网膜病变、神经病变和肾脏病变)到大血管(冠心病、外周血管疾病和脑血管疾病)广泛受到影响。有研究提出,T2DM与心血管疾病的发病率和死亡率增加直接相关,被认为是“心血管风险等效”[1]。既往研究表明,降糖药物的使用可以降低老年糖尿病病人的心血管风险,美国、加拿大及欧洲多个专业组织发布的指南均建议,对于已确诊心血管疾病或有心血管疾病高危因素的老年糖尿病病人,优先使用已证实对心血管系统有益的SGLT2i和胰高血糖素样肽-1受体激动剂类降糖药[2-3]。而对于糖尿病合并射血分数降低的心衰(HFrEF)或者合并慢性肾脏病老年病人,应考虑对心血管或肾脏有益的SGLT2i。

2 SGLT2i的降糖机制及疗效

正常成年人每天肾小球滤液中约含有180 g葡萄糖,在血糖正常和估算的肾小球滤过率(eGFR)正常的情况下,近端小管会将滤液中的葡萄糖几乎全部重吸收,防止葡萄糖丢失到尿液中。其中滤液中大部分葡萄糖被高容量的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)在近曲小管S1/S2段摄取,剩余的葡萄糖则被低容量的钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)在近曲小管S2/S3段重吸收,最后葡萄糖通过基底外侧膜上的葡萄糖转运蛋白2 (GLUT2)被动转运离开细胞。SGLT1和SGLT2基因敲除小鼠的肾脏清除率和显微穿刺研究表明,SGLT2主导了近端小管早期葡萄糖的几乎全部重吸收,占葡萄糖总重吸收的97%,而SGLT1在正常血糖条件下对剩余的2%～3%进行了重吸收[4-6]。SGLT2i通过抑制位于肾近曲小管S1和S2段的SGLT2发挥作用,使钠-葡萄糖协同转运蛋白不能将钠和葡萄糖转运至肾小管内皮细胞,即不能被肾脏近曲小管重吸收,使钠和葡萄糖从尿液中排出,从而达到降糖作用。研究表明,SGLT2i不仅疗效明确,而且具有较好的安全性。SGLT2i可显著降低HbA1c和FPG水平,而不增加低血糖的风险[7];通过对SGLT2i类药物(恩格列净、达格列净、卡格列净、艾格列净等)Ⅲ期临床试验汇总分析,肯定了SGLT2i在老年糖尿病病人中的安全性。此外,伊格列净上市后1年的监测研究(STELLA-ELDER),也为SGLT2i类降糖药的安全性提供了现实证据[8]。

3 SGLT2i对合并CHF病人的心脏保护作用

对于合并CHF的病人,SGLT2i不仅具有降糖作用,而且对心脏也具有保护作用。合并CHF的病人主要表现为射血分数保留型的心衰(HFpEF)。研究表明,恩格列净可以使HFpEF病人因心衰发生死亡或住院的风险降低21%[8]。EMPEROR-Preserved临床研究结果显示,恩格列净使入住重症监护的心衰病人总人数减少29%。与安慰剂组相比,恩格列净组因心衰恶化导致急诊或紧急护理次数更少,心衰恶化事件的风险降低了23%,恩格列净治疗4周后伴有氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)的小幅度下降,且随着时间的推移效果显著增加。此外,恩格列净治疗的病人还会有早期体质量和SBP持续下降,平均下降>1 kg和>2 mmHg[9]。总之,在老年HFpEF病人中,恩格列净可有效、早期和持续地降低住院、门诊心衰恶化事件的风险和严重程度。

对于老年HFrEF病人,SGLT2i仍具有心脏保护作用。DAPA-HF研究结果显示,达格列净组计划外住院或心衰紧急就诊(需要静脉注射治疗)的发生率降低了26%,心衰病情恶化减少30%,心血管死亡率降低18%;且达格列净对非T2DM病人的心脏保护作用同样有效,这提示达格列净对心脏的保护作用可能与其降糖作用无关,即老年CHF病人亦可服用SGLT2i类药物,这已经得到了最新的2022美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心衰学会(AHA/ACC/HFSA)心衰管理指南推荐[10]。总之,在DAPA-HF试验中,无论老年病人是否存在糖尿病,接受达格列净治疗的病人心衰恶化或因心血管原因死亡的风险更低,不良事件少且症状评分更好。

4 SGLT2i的心血管保护机制

4.1 降低心脏前负荷 SGLT2i抑制近端小管的SGLT2,可使不被重吸收的钠和葡萄糖留在肾小管中,肾小管液溶质浓度升高,从而使水重吸收减少,降低心脏前负荷。糖尿病病人的心脏代偿呈陡峭的Frank-Starling曲线,大量液体排出,心脏的回心血量降低,心脏舒张末期容量减少,心脏前负荷降低,可明显减少心室做功,从而达到保护心脏的作用。但EMPA-REG OUTCOME试验表明,血液浓度因素只占观察到的心血管获益事件的50%[11],这很难解释单纯基于利尿的SGLT2i的好处。有学者认为,SGLT2i可能与经典利尿剂不同。一项比较达格列净和氢氯噻嗪的研究观察到,达格列净可降低血浆体积,增加红细胞质量,而氢氯噻嗪没有此作用[12]。与髓袢利尿剂(布美他尼)相比,达格列净与减少血管间质容积有关[13]。一项SGLT2i联合髓袢利尿剂对T2DM和CHF病人肾脏和心血管影响(RECEDE-CHF)的研究显示,服用正常剂量利尿剂的T2DM合并心衰病人在接受恩格列净治疗6周后,24 h尿量显著增加,但尿钠含量没有增加。所以SGLT2i与髓袢利尿剂联用对治疗心衰有协同作用,且恩格列净还能显著增加病人去电解质水清除,减轻体质量,降低老年病人对髓袢利尿剂的需求。

4.2 降低心脏后负荷 高血压是老年病人CHF发生发展的危险因素,控制血压能起到保护心脏的作用。SGLT2i的降压作用被认为是通过抑制肾脏近曲小管的钠和葡萄糖重吸收,通过渗透和利尿作用介导的降压[14];当与β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂联合使用时,SGLT2i的降压作用大于噻嗪类利尿剂[15]。通过降低血压,SGLT2i可降低心脏后负荷,继而改善心室-动脉耦合和心脏做功效率,保护心脏功能。研究表明,SGLT2i的心脏保护作用更可能是继发于内皮功能的改善、动脉僵硬程度的降低和交感神经活动的改变[16]。一项荟萃分析报道,抑制SGLT2可产生适度的降压作用,综合估计降低血压大约2.46/1.46 mmHg[22]。这种程度的血压降低虽然对心血管疾病有益,但不能完全解释相关的心血管疾病发病率和死亡率的显著降低,故SGLT2i可能还合并有其他机制从而产生比较明显的心脏保护作用。

4.3 抑制炎症 在老年CHF病人中,心衰和炎症标志物之间的联系是明显的。炎症细胞因子不仅引起内皮功能障碍,还可增加细胞外基质更替,导致纤维化,促进心衰的发生和发展。达格列净已被证明可抑制梗死后大鼠的胶原蛋白合成,从而降低心肌纤维化[18]。恩格列净也可显著减弱细胞介导的细胞外基质胶原重塑[19]。但目前SGLT2i调控炎症的过程尚不清楚。有观点认为,SGLT2i降低葡萄糖水平可能会降低巨噬细胞的炎症反应,有助于改善血管内皮功能和降低动脉硬化[20]。此外,SGLT2i可能直接靶向炎症通路,而不依赖于降糖本身。核苷酸结合寡聚结构域、富含亮氨酸重复序列和含Pyrin结构域3(NLRP3)炎症小体在介导炎症反应过程中起重要作用,是炎症增加心衰严重程度的重要介导因子[21]。最近在巨噬细胞、肾脏、肝脏、心血管系统中的研究证据表明,恩格列净可以抑制NLRP3炎症小体,并且这种抑制作用独立于血糖降低本身而发生[22]。另有研究表明,β-羟基丁酸是NLRP3炎症小体介导的炎症过程的有效阻滞剂[23],而SGLT2i增加了循环β-羟基丁酸盐水平,因此SGLT2i的部分获益可能是继发于酮体抑制NLRP3炎症小体,但还需进一步验证。

4.4 抑制心室重构和心肌纤维化 心脏重构是老年病人CHF严重程度的一个重要因素。动物实验和人体研究已经证明抑制SGLT2对心脏重构有益[24-26]。在EMPA-REG OUTCOME随机试验中,有T2DM和冠状动脉疾病病史的病人分别接受恩格列净和安慰剂治疗6个月,与接受安慰剂组相比,恩格列净组左室质量指数的主要转归改变显著降低,表明即使是短期暴露于SGLT2i也可以抑制心脏重构[26]。但目前尚不清楚心脏重构抑制的确切机制。有观点认为,恩格列净是通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路[26];亦有观点认为,SGLT2i通过抗炎作用减轻了心肌不良重塑与纤维化[27]。无论观点是否正确,但抑制SGLT2确实可抑制心脏重构,减轻左室壁压力和改善心功能,这在T2DM和左心室肥厚病人中已经得到证实。

4.5 改善心肌能量代谢 在生理条件下,心脏近90%的能量来自线粒体氧化代谢,燃料来自游离脂肪酸、葡萄糖,小部分来自乳酸、酮体和氨基酸,而在T2DM或心衰的老年病人中,脂肪酸氧化紊乱,葡萄糖摄取或氧化受损,都会引起心肌功能障碍。在这种受限的燃料选择和低能量储备环境下,酮体被认为是一种超级燃料,比葡萄糖或游离脂肪酸能更有效地产生ATP。SGLT2i可增加循环中的酮体水平,增加肝脏合成并减少尿中酮体的排泄,产生温和且持久的高酮血症。在这种条件下,β-羟基丁酸(酮体)比脂肪酸和葡萄糖更容易被心脏和肾脏吸收和氧化。其次是动员脂肪组织转化为脂肪酸,肝脏再利用脂肪酸进行酮体生成[28-30]。然而,有研究证明,酮体虽然不是一种高效的心脏燃料,但却是衰竭心脏的额外燃料来源[31]。衰竭的心脏缺乏能量,主要是由于线粒体氧化代谢的减少。酮体氧化在衰竭的心脏中增加,这被认为是一个适应性代谢过程[32-33]。由于SGLT2被抑制,血液中的酮体水平增加,从而使心脏酮体氧化增加,改善了衰竭心脏的能量供应。

在糖尿病心肌病小鼠中,恩格列净诱导的心脏酮体氧化增加为心脏提供了额外的燃料来源,这与心脏功能的改善有关[34]。为了支持这一观点,Santos-Gallego等[35]进行了研究,证明恩格列净可以通过改善心脏能量供应,在猪的心衰模型中减少不良重构和衰竭。也有研究表明,SGLT2i可以改善糖尿病大鼠的线粒体氧化代谢[36],这也有助于改善心脏的能量供应。心衰病人输注酮体也与收缩性能的改善有关[37]。但酮体诱导的心脏收缩功能改善与心脏效率的提高无关,因为与葡萄糖的氧化相比,酮体的氧化并不是一种更有效的能量来源。因此,尽管SGLT2i可能不会增加衰竭心脏的心脏效率,但它们可以为心脏提供额外的燃料来源,这对能量受损的衰竭心脏尤其有益。

5 总结

目前对于老年CHF病人,无论是HFrEF还是HFpEF,无论是否合并糖尿病,都建议使用对心脏具有保护作用且安全的SGLT2i类药物。SGLT2i对老年CHF病人的心脏保护机制包括:降低心脏前、后负荷,抑制炎症,抑制心室重构和心肌纤维化,改善心肌能量代谢等。本文也对其主要机制做了阐述,但每种机制目前都还存在一些疑问及不同的观点,仍需进一步研究。总而言之,明确SGLT2i类药物对心脏保护作用的机制一定会为心衰治疗打开新篇章。