衰老作为神经退行性疾病危险因素的科学现状分析

张伟 王蓉

衰老被定义为一个复杂的相互关联的网络,由渐进的功能有害表型偏差(相对于年轻人的表型)构成,这些偏差是生物衰老的基础,导致个体的适应性、生理和心理功能以及恢复力下降[1]。中国第七次全国人口普查数据显示,2020年,中国65岁及以上总人口约1.91亿,占总人口的13.5%[2]。预计到2050年,中国65岁及以上人口将达到总人口数的35%[3]。随着人口老龄化程度的不断加剧,神经退行性疾病的发病率也逐年增加,衰老是大多数神经退行性疾病的主要危险因素[4]。神经退行性疾病将对全球数百万人的生活产生严重影响,由于中枢神经系统或外周神经系统神经元的退变和丧失,最终导致记忆、认知、行为、感觉和运动功能受损[5]。进一步全面了解神经退行性疾病以及其与衰老相关的生物学特征,对于疾病的预防和治疗十分重要。

1 衰老和神经退行性疾病

1.1 AD 衰老是晚发性AD的重要风险因素,占AD病例的95%以上[6]。AD的病理特征是大脑中细胞外淀粉样肽-β(Aβ)聚集形成的老年斑和微管相关蛋白tau的过度磷酸化形成细胞内神经原纤维缠结[7]。一项从296名50～100岁无痴呆症者的大脑中获得的数据也发现了Aβ和tau的异常累积,其中98%的个体脑组织中发现了异常的tau,47%个体的大脑组织中找到了Aβ沉积,几乎50%的病例同时出现Aβ和tau的累积[8]。这些蛋白的异常累积可能是衰老的标志,也可能预示神经退行性疾病的临床前阶段。因此,需要进一步研究衰老与AD之间的联系。

衰老与AD之间的病理联系包括突触可塑性降低、线粒体功能障碍、细胞衰老等[9-12]。突触可塑性是维持认知功能的重要基础,线粒体氧化应激反应是破坏蛋白质稳定的危险因素,细胞衰老在AD的进展中发挥重要作用。随着年龄增长,包括神经元在内的有丝分裂后细胞和增殖细胞,如星形胶质细胞和小胶质细胞等,都会产生一种慢性细胞衰老状态,衰老的细胞通过分泌促炎因子,导致组织和器官的功能下降[13]。因此,衰老的神经细胞可能是疾病治疗的潜在靶标。

衰老细胞具有分泌促炎因子的特征,神经炎症加剧AD的进程。近期有研究发现细胞衰老可能是炎症和AD的交叉点,降低衰老细胞的神经炎症反应可延缓AD进程[14]。进一步实验研究发现,补充NAD+可通过cGAS STING降低AD小鼠模型神经炎症,延缓细胞衰老[15]。综上所述,细胞衰老作为衰老和AD发展的重要标志,也是衰老相关神经退行性疾病的重要治疗靶标。衰老细胞的免疫炎症反应作为目前研究的热点,其作用机制有待进一步深入研究。

1.2 PD PD是患病人数增长速度最快的神经系统疾病,从1990年到2015年,全球PD病人人数增长1倍,达600多万,预计到2040年,这一数字将再次增长1倍。患病人数的急剧增长主要受到人口老龄化影响,衰老是PD的重要危险因素。在60岁以上人群中,PD患病率为1%,80岁以上达到5%[16-17]。α-突触核蛋白的积累和错误折叠是PD发病的核心机制。多巴胺能神经元的形态和代谢需求,以及与多巴胺能神经元传递相关的分子特异性,是α-突触核蛋白发挥毒性作用的关键因素。多巴胺能神经元易受到衰老和α-突触核蛋白的联合影响[18]。衰老过程中黑质多巴胺能神经元还可以导致神经黑色素积累,含有神经黑色素的细胞器在衰老过程中积累大量毒素和铁时,就会触发神经退行性变过程;神经黑色素还可通过激活小胶质细胞触发神经炎症反应[19]。虽然多巴胺能神经元和α-突触核蛋白在PD中发挥重要作用,但是近期也有学者认为在衰老与PD中,神经炎症和生物重塑才是发病的关键因素[20]。

1.3 神经退行性疾病 除AD和PD以外,肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿病、小脑萎缩症、多发性硬化症、原发性侧索硬化、脊髓性肌萎缩症等神经退行性疾病同样与衰老有一定关系。关于衰老相关神经退行性疾病发病机制,目前研究较多的是免疫失调、铁稳态失衡、脂质代谢和各种细胞衰老[21-23]。详细分析衰老相关神经退行性疾病的发病机制,需要进一步了解衰老与神经退行性疾病共同的生物学特征。

2 生物学特征

2.1 基因组不稳定性和DNA损伤基因组不稳定性 细胞衰老以及衰老相关疾病是衰老的重要驱动因素[24]。例如,研究发现Bmi1等位基因的缺失可导致与AD相似的与年龄相关的神经退行性变[25]。而维持基因组稳定性是影响衰老速度的重要决定因素[26]。DNA损伤包括DNA单链断裂、DNA双链断裂,碱基错配、插入和缺失,这些都与神经退行性病变密切有关[27-28]。上述反应不仅影响基因组的稳定性,还可以直接通过促进细胞免疫反应和凋亡,破坏蛋白质稳态,从而增加神经衰老反应[29-30]。实验表明,通过DNA损伤反应因子p53缺失,可以延缓小鼠衰老过程,证明DNA损伤反应在衰老过程中有重要作用[31]。DNA损伤引发的表观遗传变化还可以通过异染色质因子的重新分布导致炎症和衰老[32]。关键的DNA修复途径是碱基切除修复(base excision repair, BER)、核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)、错配修复、DNA单链断裂修复(single-strand break repair, SSBR)、非同源末端连接(nonhomologous end joining, NHEJ)修复和直接逆转。相关证据表明,包括 BER、NER、SSBR 和NHEJ在内的DNA 修复途径是维持神经元基因组稳定性和完整性的重要因素,也是神经退行性疾病治疗的新靶点[33]。

2.2 细胞衰老 细胞衰老是一种永久性的细胞生长停滞状态,是迟发型AD的最大危险因素。在衰老的脑组织中可观察到星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞和神经元的衰老[6]。衰老后的细胞通过自噬、促炎反应和降低神经可塑性等途径,进一步加剧老化损伤。

2.2.1 星形胶质细胞衰老:星形胶质细胞在中枢神经系统内环境稳定方面发挥多种功能,是神经系统防御和再生的基础。衰老对海马和纹状体区域的星形胶质细胞影响最大。基因组学数据表明,衰老后星形胶质细胞的炎症基因上调[34]。说明衰老可通过增加反应性星形胶质细胞炎症反应,降低突触可塑性,加速神经退行性疾病发生。进一步研究发现,星形胶质细胞自噬在年龄相关神经退行性疾病中同样发挥重要作用[35]。

2.2.2 小胶质细胞衰老:小胶质细胞是中枢免疫细胞。近些年,衰老过程中小胶质细胞衰老状态的研究成为新的研究热点[36]。随着年龄增长,小胶质细胞被激活,多表现为功能失调的促炎状态[37]。研究证实,随着年龄增长出现的脂滴积聚小胶质细胞吞噬功能存在缺陷,能产生高水平的活性氧并促进神经退行性疾病的发生,因此脂滴积聚小胶质被认为是疾病治疗的潜在靶点[38]。另一方面,研究证明白质相关的小胶质细胞是脑老化导致的神经退行性疾病的新参与者。小胶质细胞被认为是衰老和神经退行性疾病髓鞘完整性失调的治疗靶点[39]。衰老脑组织的白质相关小胶质细胞吞噬功能受损,影响脂质代谢,进一步导致髓鞘退化和轴突丢失[40]。小胶质细胞不仅具有吞噬作用,也是中枢神经系统免疫反应的重要参与者。逆转脑衰老中小胶质细胞的促炎表型,增加抗炎表型小胶质细胞数量,降低神经炎症反应,可以延缓脑组织衰老。

2.2.3 内皮细胞衰老:内皮细胞衰老是细胞衰老的重要组成。衰老的内皮细胞会破坏血管内皮的稳定性,导致血管衰老和神经炎症。血管系统功能障碍与衰老和AD有关。实验证明,通过内皮细胞增强C3a/C3aR信号传导可促进血管炎症和血脑屏障功能障碍,并导致衰老的整体神经炎症[41]。相反,通过减轻内皮细胞衰老可以降低神经炎症,促进血管生成[42]。内皮细胞是血脑屏障的结构基础,而血脑屏障是脑组织和血液物质交换的动态屏障。内皮细胞衰老可增加血脑屏障通透性,抑制内皮细胞衰老有助于维持脑内外稳定的物质交换[43-44]。

2.2.4 神经元衰老:衰老后脑组织海马区神经元丢失是神经退行性疾病发生的关键。海马神经元与学习记忆高度相关,是影响神经退行性疾病发生的关键细胞。突触是神经元的重要组成结构,也是神经可塑性的基础。研究表明,随着年龄的增加,突触的兴奋性逐渐降低,乙酰胆碱释放减少,突触可塑性降低[45]。因此,挽救神经元衰老有助于增强突触可塑性,改善衰老后神经退行性病变。

2.3 端粒损耗 端粒由线性染色体末端的DNA和蛋白质组成,是覆盖每个染色体臂末端的核蛋白结构,具有维持基因组稳定性的功能,端粒功能的发挥依赖其长度的稳定。研究表明,端粒耗损与人类衰老和年龄相关疾病有关[46]。同时,端粒耗损也是衰老的重要标志[47]。衰老后,端粒逐渐耗损,当达到临界端粒长度时,蛋白将失去其结合位点,端粒DNA无法形成保护性的二级结构,染色体末端受DNA损伤反应的影响,基因组稳定性降低。因此,减少年龄相关的端粒耗损可能是降低神经退行性疾病发生的潜在靶点[48]。

2.4 表观遗传学改变 与衰老相关的表观遗传变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA (ncRNA) 调节和 RNA 修饰,所有这些都参与衰老过程的调节。研究表明,DNA 甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码 RNA(ncRNA) 在AD的发生和发展中起着重要作用[49]。

2.5 线粒体功能障碍 线粒体功能障碍是衰老的原因也是结果,表现为线粒体的呼吸能力降低以及线粒体膜电位降低[50]。线粒体氧化应激反应也是年龄相关神经退行性疾病的重要危险因素[51]。线粒体功能障碍通常伴随着氧自由基的产生增加,氧自由基产生增加同时攻击线粒体的膜和DNA,进一步损伤线粒体结构和功能。线粒体功能障碍还会通过活性氧影响蛋白质功能和基因组稳定性,进一步加剧衰老相关脑损伤。

2.6 营养失调和蛋白稳态丧失 蛋白质稳态丧失的特征是各种组织中出现非天然蛋白质聚集体,蛋白质平衡遭到破坏[52]。饮食是衰老的重要干预措施,研究表明,热量限制是延缓衰老以及衰老相关疾病的重要方法[53]。热量限制通过平衡细胞内蛋白质的合成和循环来维持蛋白质组的稳定,起到延缓衰老、降低年龄相关神经退行性疾病的作用[54-55]。

2.7 干细胞耗竭 干细胞可以补充垂死细胞,保持正常组织功能,并促进新生,在衰老组织中发挥重要作用[56]。干细胞随着年龄增长而减少。间充质干细胞具有再生作用和抗炎作用,间充质干细胞治疗有助于衰老组织新生[57]。神经干细胞存在于中枢神经系统中,具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的作用。研究表明,促进少突胶质祖细胞产生,增加髓鞘完整性,能有效缓解AD导致的认知障碍[58]。

2.8 细胞间通讯改变 生理情况下,细胞间相互作用,维持内环境平衡。随着年龄增长,细胞间通讯信号发生改变。多巴胺能神经元参与的细胞通讯改变是PD的典型病理特征,表现为生长因子和神经营养因子信号通路改变,整体通信量减少[59]。胞外蛋白和 RNA以外泌体或其他复合物形式存在,在细胞间通讯中发挥作用,胞外蛋白、RNA和细胞通讯的异常改变是神经退行性病变的重要标志。因此,维持正常的细胞间通讯信号有助于延缓衰老相关疾病进程。

3 总结

衰老是神经退行性疾病共同的危险因素,基因组不稳定、DNA损伤、细胞衰老、端粒损耗、表观遗传学改变、线粒体功能障碍、营养失调、蛋白稳态丧失、干细胞耗竭和细胞间通讯改变是衰老和神经退行性疾病共同的生物学特征。干预衰老进程对神经退行性疾病的有益影响已成共识,但是具体靶点选择和作用的生物学机制有待进一步明确。

未来研究中针对多靶点多机制的综合治疗,可能更符合衰老相关神经退行性疾病复杂生物学过程的特点,所以针对多靶点治疗的复杂性也是今后研究需要克服的难点和重点。