血管衰老与老年血管疾病

张授尧 张星贺 夏世金

越来越多的证据表明,衰老是多种已知疾病的重要危险因素之一。随着年龄的增加,人体细胞、组织和血管系统的功能逐渐下降,导致各种慢性疾病尤其是老年血管疾病的发生,例如高血压、卒中、动脉粥样硬化等[1],提示衰老是老年疾病发生不可忽视的基本病因。一般而言,衰老可分为生理性衰老和病理性衰老,生理性衰老也称为自然衰老。深入研究血管衰老特征及其发生机制,对防治老年血管疾病、探索延缓衰老的策略意义重大。因此,本文重点对血管衰老的特征、机制及其在衰老相关疾病尤其是老年血管疾病中的作用和机制进行综述,旨在寻求延缓血管衰老的新策略,以更有效地防治老年血管疾病。

1 血管衰老的特征与机制

1.1 血管衰老 血管衰老是指随着年龄增加,人体血管发生结构异常改变和功能退行性变化的过程。血管衰老是各种血管疾病及组织、器官乃至整个机体老化的基础[2]。根据《血管衰老临床评估与干预中国专家共识》[3]的定义,衰老的血管在形态学上表现为血管内皮破坏、胶原纤维增加、细胞外基质沉积;在功能上表现为管壁硬化、对舒血管因子敏感性降低、对缩血管因子敏感性增加,以及血管新生能力降低。血管衰老会增加高血压和动脉粥样硬化的易感性。老年人血管形态结构的老化及功能状态的衰退极易导致多种血管性疾病的发生和发展。

1.2 血管衰老的生理病理变化

1.2.1 血管内皮细胞功能障碍:血管内皮细胞对于维持心血管稳态和血管张力至关重要。血管内皮细胞功能与一氧化氮(NO)的水平和生物利用度密切相关。NO的作用十分广泛,不仅可以调节血管张力,而且在抑制血管炎症、血栓形成、异常细胞增殖、激活端粒酶和抗氧化应激等方面发挥关键作用[4]。NO的缺乏将导致端粒缩短,使内皮细胞出现早衰[5];NO水平降低可导致内皮氧化应激增加[6]。过量的活性氧(ROS)可导致异常的炎症信号传导和黏附分子表达增加,损害血管内皮的屏障功能,加剧血管衰老,诱发动脉粥样硬化等病理变化[7]。

1.2.2 管壁钙化:随着年龄的增加而发生的血管钙化是血管衰老的基础之一。目前认为,血管壁钙化的主要机制有动脉壁钙、磷含量特异性增加,导致血管平滑肌细胞成骨样转化[8]。管壁钙化不仅是血管衰老的结构变化形式,也是多种老年常见病的病理基础,例如糖尿病病人往往伴有足部和腿部外周动脉的广泛内侧钙化[9],血管壁钙磷代谢障碍是诱发终末期慢性肾脏病(CKD)血管钙化的关键因素[10]。此外,多种细胞因子和生长因子也参与血管钙化的过程。促炎因子(IL-6、TNF-α)[11]、骨保护素[12]、硬化素[13]、基质γ-羧基谷氨酸蛋白(MGP)和成纤维细胞生长因子(FGF-23)[14]可通过调节炎症、氧化应激和成骨相关信号通路,发挥促进/拮抗血管钙化作用,对老年糖尿病、CKD的发生有重要影响。部分血管壁钙化多由于年龄增加和血管弹性下降所致,属于生理性衰老。如果血管壁钙化面积较大且低密度脂蛋白水平偏高,且合并缺血、麻木等症状,需及时进行生活方式干预和药物治疗。

1.2.3 微血管损害:大量研究表明,在衰老进程中,大脑微血管的形态、功能都发生不同程度的改变。小鼠衰老时其大脑微血管血流速度降低,血管曲折程度增加,而且相较于幼年大鼠,老年大鼠毛细血管血细胞比容显著降低[15-16]。此外,对不同年龄段人群大脑皮层中的微血管进行分析,结果显示,老年人额叶、海马和白质中的微血管密度显著降低[17]。一项包含100名受试者的磁共振血管造影研究显示,随着年龄的增加,受试者大脑左右中动脉,大脑前、后动脉区域均呈现血管脱落的趋势[18]。29岁以后,左大脑中动脉循环血管数量显著减少;60岁以后,总体循环血管数量均低于其他年龄组。上述证据表明,微血管损害是老年血管衰老常见的病理因素,往往导致病人脑部多发性缺血灶,从而出现各种临床症状,是卒中和血管性痴呆的常见原因。

1.3 血管衰老的分子机制

1.3.1 氧化应激:氧化应激是造成血管内皮细胞氧化损伤的重要因素之一,其通过激活细胞因子引起全身慢性炎症[19]。炎症已被公认为衰老的内源性因素,减轻炎症有助于延缓衰老的进程[20]。研究表明,衰老与慢性炎症密切相关[21-22]。老年人会出现无菌、低度的慢性炎症,并且会随着年龄的增长而逐渐加重,被称之为炎性衰老(inflamm-aging)。炎性衰老可导致各种老年疾病的发生和进展。英文“inflamm-aging”是由Franceschi等[23]在2000年首次提出,由夏世金等[24]于2007年首次翻译成 “炎性衰老”这个中文名称,已得到公认和使用。

基于氧化应激、炎症和衰老之间的密切关系,有学者提出氧化-炎症衰老(oxi-inflamm-aging)理论[25-26],认为氧化应激会诱导血管内皮和平滑肌细胞产生IL-6、TNF-α、一氧化氮合酶(iNOS)等促炎性因子,破坏血管细胞代谢微环境,增加细胞凋亡,最终促进衰老[27-28],尤其在缺氧环境下,ROS大量积累,衰老相关分泌表型(SASP)增加,加剧了衰老进程[29]。此外,氧化应激诱发的缩短端粒和DNA双链断裂,被认为是内皮细胞衰老的重要因素[30]。自然发生的衰老无法避免,但通过减少热量摄入、减少吸烟和饮酒等行为,适量补充维生素E、维生素A等抗氧化剂,能在一定程度上减少氧化应激对人体血管的损害。

1.3.2 线粒体功能障碍:线粒体对细胞能量代谢有重要的调节作用,线粒体功能障碍是衰老的标志之一[31]。细胞能量主要来自糖、脂质和蛋白质等有机物质的氧化分解,线粒体在其中主要是产生三磷酸腺苷(ATP),为生化反应提供能量。功能失调的线粒体可降低钙、脂质、蛋白质的积累效率,增加葡萄糖消耗及产生过量乳酸,降低辅酶Ⅰ(NAD)/还原性辅酶Ⅰ(NADH)比率,最终导致细胞衰老,称为线粒体功能障碍相关衰老[32],这一生物过程导致动脉顺应性和扩张性降低,管壁硬度增加,主动脉脉搏波速度增加,最终加剧血管衰老进程[33]。新近研究表明,线粒体功能障碍和炎症等因素可能是心血管老化的重要原因[34]。然而,关于线粒体功能障碍、炎症与衰老的相互作用机制至今尚未阐明,有待于未来进一步研究。

1.3.3 自噬活性降低:自噬是一种细胞保护行为,与保护衰老血管健康密切相关。随着年龄增长,自噬相关蛋白的丰度与自噬活性都有不同程度下降,导致血管衰老加速[35]。因此,调节血管自噬是预防血管衰老和心血管疾病的潜在方法。越来越多的证据表明,乙酰化修饰对自噬调节有重要影响,贯穿于自噬体囊泡伸缩、成熟的全过程。SIRT1是乙酰化修饰的关键靶点,通过提高人类脐静脉衰老内皮细胞中的SIRT1活性[36],可以减少p373的乙酰化,从而部分逆转血管衰老。抑制Wistar大鼠主动脉SIRT1的活性,则表现为血管壁中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶衍生的ROS增加,导致内皮功能障碍,从而诱发血管衰老[37]。这些证据表明,SIRT1可以通过调节自噬的乙酰化来缓解血管衰老。自噬作为细胞代谢的重要一环,在维持机体内的稳态平衡中发挥重要作用,自噬受损可能与血管衰老相关。应指出的是,在某些情况下过度自噬也可能导致细胞功能的紊乱。

1.3.4 端粒功能障碍:端粒是染色体末端的保护性结构,在维持细胞连续分裂,减缓衰老中起着关键的作用[38]。端粒随着细胞分裂次数的增加而缩短,因此,端粒长度的维持尤为重要。许多研究证实,端粒的长度与血管衰老密切相关。端粒末端形成的T环有助于防止染色体双链断裂,T环结构的破坏称为“解封”。端粒“解封”是另一个与血管衰老相关的生理过程。Morgan等[39]发现,减少端粒重复结合因子2(Trf2)的表达,导致端粒解封,可使血管衰老信号显著增加,血管内皮舒张功能降低。这可能与促炎信号传导和氧化应激增加有关[40]。因此,端粒缩短被认为是衡量血管衰老的重要标志。

1.3.5 血小板聚集:血小板聚集和衰老密切相关。随着年龄增加,血小板活化、聚集和分泌增强,活化的血小板表面分子使血小板与其他细胞相互作用,引发炎症,促进血栓形成,从而增加心血管疾病的风险[41]。一项针对老年冠心病病人血小板聚集率和心血管不良事件关联性的研究显示,约22%的病人发生心血管不良事件,血小板聚集与老年心血管不良事件有关,可作为老年冠心病病人心血管不良事件发生的独立预测因素[42]。另一项针对老年2型糖尿病病人血小板功能的研究表明,高血糖及胰岛素抵抗会导致血小板、纤溶系统功能障碍,增加血小板聚集,导致高凝和纤溶亢进,从而形成血栓[43]。

2 血管衰老与老年血管疾病

2.1 心肺血管疾病 每年约有17万人死于心血管疾病,占全球每年总死亡人数的三分之一,其中约一半以上与动脉高压有关[44]。动脉高压的病理特征表现为动脉管壁增厚、胶原纤维沉积及管壁弹性降低,硬化的血管壁可降低动脉的顺应性,使收缩压升高,左心室射血能力和心率储备能力下降,导致左心室肥厚,最终影响心功能及肺功能,即血液动力学衰老综合征[45-46]。炎性衰老广泛参与老年心肺疾病的发生机制,其特征是先天免疫系统的慢性激活和循环中促炎介质水平的增加,如IL-1β、IL-6、TNF-α和CRP等促炎因子在老年重症肺炎、肺动脉高压等病人中显著升高[47-49],并可以反作用于衰老细胞,加速细胞的衰老进程[50]。此外,代谢相关因子在血管衰老中同样发挥着重要作用。脂联素是一种内源性抗动脉粥样硬化因子,与葡萄糖代谢相关,脂联素减少将增加心血管风险[51]。SIRT1是一种NAD依赖性的组蛋白脱乙酰酶[52],可调节多种代谢和生理过程,包括抗氧化应激、抗细胞凋亡、逆转胆固醇转运[53]。血管衰老引发的心肺功能下降是无可避免的,积极对症治疗及健康的生活习惯有助于降低动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。

2.2 脑血管疾病 大脑是一个严重依赖血液供应来实现其结构和功能完整性的器官。血管衰老是多种脑血管疾病的病理基础。AD是一种神经退行性疾病,是老年痴呆的主要原因。一项尸检研究表明,>50%的AD病人存在血管改变,其特征有淀粉样斑块沉积、神经原纤维缠结、脑微血管密度降低及大动脉硬化[54]。其中脑血管淀粉样变是AD病变的关键因素,淀粉样蛋白沉积可导致脑淀粉样血管病,从而进一步损害脑血管顺应性,降低脑组织血流灌注,损害血脑屏障的完整性,导致微梗死和微出血,最终引发AD病人的认知障碍。

2.3 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是血管衰老的关键特征之一,是老年病人死亡和残疾的主要原因[55]。年龄是动脉粥样硬化发展的重要危险因素,其特征有血管内皮细胞功能障碍、β-淀粉酶清除障碍、慢性炎症、氧化应激及端粒缩短与功能障碍[56-57]。越来越多的证据表明,细胞衰老和动脉粥样硬化有关。老化的血管内皮细胞和平滑肌细胞表现出促炎性因子表达增加和血浆脂蛋白摄取增加[58-59];载脂蛋白A-1(Apo1)等淀粉样蛋白在主动脉壁内沉积,导致血管淀粉样变性[60],在这些因素的作用下最终促使动脉粥样硬化的发生。衰老的血管可促使粥样硬化斑块形成,粥样斑块又会加剧血管的衰老,二者形成恶性循环,积极抗炎、降脂治疗、改变不良生活方式仍是推荐的干预措施。

3 总结与展望

衰老作为老年血管疾病发生的重要因素,探明其特征和机制对防治老年血管疾病显得非常重要。通过提升端粒酶和线粒体活性,减少动脉内皮细胞凋亡,可减少老年血管疾病风险,达到延缓血管衰老的效果。今后,需要进行多学科的研究合作,阐明血管衰老发生机制,确立延缓血管衰老的新策略,这对预防和治疗老年血管疾病具有重大的意义。