铑-单膦催化剂在不对称氢化反应中的研究进展

童应成，袁藤瑞，李鸿鹏，田乙然，皮晓琳，倪文若，张振强

(昆明贵金属研究所，云南贵金属实验室有限公司，云南 昆明 650106)

不对称催化加氢反应是有机合成技术中发展最早且最成熟的手性化合物制备方法，因其具有完美的原子经济性和环境效益等特点而被广大研究者青睐.经过50 多年的发展，不对称催化氢化反应已成功应用于氨基酸类、醇类、胺类、羧酸类等多种手性化合物的不对称合成，并在手性医药、农药和食品添加剂等工业生产方面得到了广泛应用[1].在不对称催化加氢反应的研究过程中，手性催化剂及配体一直扮演着重要的角色，其中铑-单膦催化剂凭借催化活性高、化学性质稳定和立体选择性好等优异性能在众多催化剂中脱颖而出.早在1968 年，Knowles 等[2]首次将Wilkinson 型铑-膦配体络合物用于催化烯烃的不对称氢化反应中，为均相不对称催化氢化反应的研究奠定了基础；20 世纪70 年代中期，孟山都公司经过进一步改进，实现了Wilkinson 型铑-膦配体催化剂的工业化应用，生产出治疗帕金森氏症的特效药L-多巴（L-DOPA）[3].基于Knowles 对映选择性催化氢化的研究，日本科学家Noyori 进一步丰富发展了系列过渡金属络合物催化剂，并将催化剂用于不对称氢化反应，开发出了性能更加优异的手性催化剂[4-9]，如(S,S,S)-[RuCl2(BINAP)(diamine)]催化剂，其对潜手性酮羰基和烯烃类化合物具有极好的手性诱导能力及催化活性；与此同时，Noyori 也对反应的相关机理提出了合理解释，为不对称氢化反应的后续研究奠定了坚实基础[8-9].Noyori 不对称氢化反应具有高效、绿色、原子经济性等优点，符合现代社会提出的绿色化学理念，迄今一直受到工业界和学术界广大科研工作者的青睐.

众所周知，不对称催化氢化反应的选择性和效率取决于手性配体及手性催化剂，其中手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制的源泉.因此，发展新型、高效的手性配体及其催化剂一直是不对称催化氢化反应研究的关键和核心.近年来，国内外一些研究者对不对称氢化相关方面的研究进行了梳理和总结[1,10-29].比较有代表性的工作如：Zhang 和Liu 课题组[18-20]均以第一过渡周期丰产金属为例，详细陈述了第一过渡周期丰产金属替代贵金属发展手性催化剂具有很大潜力.Wang 等[21]从手性单齿亚磷酸酯配体出发，详细介绍了亚膦酸酯、亚磷酸酯和亚磷酰胺3 类配体及在不对称氢化反应中的应用；Zhang 等[22]回顾了手性三齿膦配体的发展历程，重点阐述三齿配体的设计思路和反应机理.还有一些文献[23-28]从过渡金属、配体或底物类别的角度出发，概述了不对称氢化反应的研究进展.通过对相关文献的综合分析和评述发现，集中整理并归纳总结铑-单膦催化剂及其不对称氢化反应性能，并透析阐述相关机理的综述鲜有报道.基于此，本文按照单齿膦配体的类型进行分类，重点归纳总结了联萘骨架的Monophos 配体、2-咪唑酮结构的DpenPhos 配体、螺环结构的SiPhos 配体及3 类衍生配体在铑催化的不对称氢化反应中的研究进展.

1 联萘骨架的Monophos 配体及其衍生物

21 世纪初，Vries 课题组[29-32]发表了一系列关于MonoPhos 配体用于铑不对称催化加氢的研究论文.2000 年，该课题组[29]使用简单易得的方法合成了一种联萘骨架（BINOL 基）的单齿亚磷酸酯配体(S)-MonoPhos (L1)（图1），并在铑催化氢化反应中获得了优异的ee 值（1），其对映选择性水平（大于99%）与双齿膦配体相当，在高压条件下可快速进行不对称氢化反应.由于这类配体容易制备，可大大降低催化剂的使用成本，从而提高了该催化剂的工业应用前景.2002 年，他们使用Rh-L1 催化N-乙酰基-芳基酰胺的氢化反应（2），可实现底物的完全转化及产物较高的ee 值.进一步的研究中发现：取代基团处于双键处的构型对氢化反应有一定影响，(E)-型异构体的转化率和对映选择性均较低[30].次年，该课题组[31]继续报道使用新工艺（BINOL 和HMPT 一步法）制备得到配体L1，将其用于铑催化脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应，在该氢化反应中获得了高达6 000 的催化转化数.从以上研究中得出了以下规律：①溶剂对产物ee值有一定的影响，在非质子溶剂中，产物的ee 值范围为95%～99%；②改变氢气压力对对映选择性不造成影响，但是会改变反应速率；③配体与铑的摩尔比从2.2 降低到1.0 时，对脱氢氨基酸氢化的速率会有所增加，但对ee 值没有影响.

图1 (S)-MonoPhos 配体及其诱导的不对称催化氢化反应Fig.1 (S) -MonoPhos ligand and its induced asymmetric catalytic hydrogenation

此外，2002 年Diego 等[32]开发了2 种结构新颖且易于制备的单齿亚磷酰胺配体(S)-L2 和(S,R)-L3（图2），其在氢化反应中展现出优异的ee 值和转化率（3）.值得注意的是，由于单齿亚磷酰胺配体结构极易微调，使得单齿亚磷酰胺配体的立体选择性可与相应双齿膦配体媲美，甚至更高.除Vries 课题组外，Jia 等[33]也报道了Rh-L1 是催化烯酰胺不对称加氢的有效催化剂，其产物具有较高的对映选择性（ee 值最高达96%）（4）.

图2 MonoPhos 衍生配体及其诱导的不对称催化氢化反应（Ⅰ）Fig.2 MonoPhos-derived ligands and their induced asymmetric catalytic hydrogenation reactions (Ⅰ)

2002 年，Zeng 等[34]合成了一种新型配体(R)-H8-MonoPhos (L4)（图3）.研究数据表明，在铑催化脱氢苯丙氨酸的加氢反应中，(R)-H8-MonoPhos(L4)比(S)-MonoPhos (L1)具有更高的ee 值和反应速率（5），催化效果与相应的双齿膦配体结果相当.同时发现，配体与铑的摩尔比会直接影响加氢反应的转化率（图4）.次年，该课题组在配体L4 的启发下，合成了系列衍生自八氢联萘基骨架（H8-BINOL）的单齿亚磷酰胺配体(S)-H8-MonoPhos (L5)[35]（图3）.将配体L5a 用于铑催化烯酰胺的不对称加氢时，获得的乙酰胺ee 值高达99%（6）.该课题组将Rh-L5 催化剂用于一系列烯胺的不对称加氢反应，他们发现在多数情况下产物均有较高的ee 值.然而也存在一部分底物的ee 较低，这可能是由于八氢联萘基骨架和底物都具有较大的空间位阻导致的.当芳环上有p-CF3基团，可实现最高的ee 值99%，证明L5 配体是铑催化烯胺的有效配体.

图3 MonoPhos 衍生配体及其诱导的不对称催化氢化反应（Ⅱ）Fig.3 MonoPhos-derived ligands and their induced asymmetric catalytic hydrogenation reactions (Ⅱ)

图4 单齿膦配体与铑摩尔比对转化率的影响机理Fig.4 The influence mechanism of the molar ratio of monodentate phosphine ligand to rhodium on the conversion rate

2004 年，Huang 等[36]报道了一类新颖双六元环骨架的单亚磷酸酯配体(R)-L6（图5），其可用市售的D-甘露糖醇和BINOL 经过3 步反应制备得到，相应的铑配合物Rh-L6 催化剂可以应用在烯胺、(R)-脱氢氨基酸酯、衣康酸二甲酯和α-（酰氨基）-丙烯酸酯的不对称加氢反应中；对于(R)-脱氢氨基酸酯的氢化，产物ee 值达98.0%，其他3 种类型底物的ee 值均超过99%，催化转化数高达5 000.

图5 MonoPhos 衍生配体及其诱导的不对称催化氢化反应（Ⅲ）Fig.5 MonoPhos-derived ligands and their induced asymmetric catalytic hydrogenation reactions (Ⅲ)

2005 年，Panella 等[37]制备了MonoPhos 配体的衍生物(S)-PipPhos (L7)（图5），将其用于铑催化芳香族烯醇乙酸酯、烯醇氨基甲酸酯和2-二烯氨基甲酸酯的不对称氢化反应中，其产物ee 值达到98%（7）.该配体与铑络合形成的催化剂反应迅速，使其在烯醇氨基甲酸酯不对称氢化领域具有更强的竞争力.

2007 年，Boogers 等[38]考察了配体(S)-MonoPhos(L1)及其铑催化剂对(R)-异丙基二氢肉桂酸衍生物的不对称氢化反应.结果表明，通过向Rh-L1 催化剂中添加单齿非手性三苯基膦，可以显著提高氢化速率和产物的ee 值.当使用最佳的催化反应条件时，催化转化数大于5 000，ee 值可达95%（图6）.

图6 MonoPhos 配体诱导的不对称催化氢化反应Fig.6 MonoPhos ligand-induced asymmetric catalytic hydrogenation reaction

2008 年，Yang 等[39]制备得到一类新型、带有刚性和空间规则的聚合单齿亚磷酰胺配体(R)-L8（图7），并将其应用于铑催化的α-脱氢氨基酸衍生物的不对称加氢反应中（9），证明该铑催化剂具有高的催化活性，产物ee 值高达99%.

图7 MonoPhos 衍生配体及其诱导的不对称催化氢化反应（Ⅳ）Fig.7 MonoPhos-derived ligands and their induced asymmetric catalytic hydrogenation reactions (Ⅳ)

2 2-咪唑酮结构的DpenPhos 配体及其衍生物

自2005 年以来，丁奎岭课题组[40-45]发表了一系列关于(R,R)-DpenPhos 配体L9（图8）的研究论文.2005 年，Liu 等[40]开发了一种新型单齿亚磷酰胺配体L9a，将Rh-L9a 用于不对称催化多种烯烃衍生物（10），均以优异的收率和对映选择性得到相应产物.次年，该课题组[41]进一步的研究成果显示，具有伯胺结构的DpenPhos 配体(R,R)-L9c～L9e在进行铑催化不对称氢化中显示出与双膦配体相当或更高的催化效率（11）.这种出色的反应性能归因于铑配合物中DpenPhos 配体之间存在分子间氢键，其独特的氢键作用为弥合单齿膦和双齿膦配体之间的差距提供了新思路.

图8 DpenPhos 配体及其衍生配体诱导的不对称催化氢化反应Fig.8 DpenPhos ligands and asymmetric catalytic hydrogenation reactions induced by their derived ligands

2011 年，Zhang 等[42]报道配体(S,S)-L9h 在α-和β-烯胺基磷酸酯的铑催化不对称氢化中具有高对映选择性，包括多种β-芳基和β-烷基取代的底物，它们均可获得ee 值为88%至99%的产物（12）.该铑催化剂表现出高催化活性，可以在非常低的催化剂负载下以克级进行反应，获得ee 值高达99%的阿拉磷中间体.此外，将配体(S,S)-L9h 和(S,S)-L9i 的铑催化剂应用于β-取代的(Z)-或(E)-β-烯胺磷酸酯反应中，它们的不对称催化效果也非常理想，对映选择性可高达99%（13）.见图9.

图9 DpenPhos 衍生配体诱导的不对称催化氢化反应Fig.9 Asymmetric catalytic hydrogenation induced by DpenPhos-derived ligands

2012 年，Liu 等[43]发现配体(S,S,R)-L9f 和(S,S,S)-L9g 的铑配合物对底物有α-芳基和α-烷基取代的烯醇酯不对称加氢非常有效（14），具有高的催化活性和对映选择性（95% ee）.同年，该课题组[44]在研究DpenPhos 类配体在铑催化(E)-和(Z)-β-脱氢氨基酸酯的不对称催化氢化反应中发现，亚磷酰胺配体的氮原子上是否含有氢对催化反应影响很大，含有氢对反应的催化活性更高；此外，DpenPhos类配体在催化(E)-和(Z)-β-脱氢氨基酸酯不对称氢化反应中所用催化剂的量很低，低至x=0.2%.Dong等[45]通过亚磷酰胺配体的酸性水解，制备了一类单齿亚磷酸二酯配体(S,S)-L10（图10）的铑催化剂，该催化剂在多种α-芳基或烷基取代的乙烯基磷酸的不对称氢化中表现出极高的对映选择性（98%～99% ee）和高催化活性，其催化剂负载量低至x=0.01%（15）.

图10 DpenPhos 衍生配体及其诱导的不对称催化氢化反应Fig.10 DpenPhos-derived ligands and their induced asymmetric catalytic hydrogenation reactions

3 螺环结构的SiPhos 配体及其衍生物

自2002 年至今，南开大学周其林课题组[46-52]制备了一系列螺二氢茚骨架的手性螺环单齿亚磷酰胺酯配体.Hu 等[46-47]合成具有1,1′-螺二氢茚骨架的新型单齿磷配体(S)-SiPhos (L11)（图11），该配体的铑络合物用于催化α-芳基乙烯酰胺不对称氢化反应中，可获得高效的对映选择性（高达99%ee）（16）.这是第一例手性单齿膦配体诱导的烯胺不对称催化氢化反应，其高对映选择性同手性双齿膦配体相当或更好.

图11 SiPhos 配体及其衍生配体诱导的不对称催化氢化反应Fig.11 SiPhos ligands and Asymmetric catalytic hydrogenation reactions induced by their derived ligands

2003 年，Zhu 等[48]设计了一种简便的方法，可以将不同的取代基引入到1,1′-螺二氢茚-7,7′-二醇的4,4′位，制备得到单齿螺亚磷酰胺配体(S)-L12（图12）.该类型配体在铑催化烯酰胺不对称加氢反应中获得了优异的对映选择性（17）.与SiPhos配体相比，配体L12 的4,4′位被吸电子基团取代时显示出高对映选择性.然而，当配体的4,4′位上有供电子基团取代时，则略微降低了氢化反应的对映选择性.

图12 SiPhos 衍生配体诱导的不对称催化氢化反应（Ⅰ）Fig.12 Asymmetric catalytic hydrogenation induced by SiPhos derived ligands (Ⅰ)

2004 年，周其林课题组[49]进一步对配体SiPhos的铑络合物对(R)-脱氢氨基酸的催化氢化反应进行研究.结果表明，此催化剂可以在温和的条件下制备得到(R)-氨基酸酯衍生物，ee 值高达99%.此外，动力学研究表明，反应速率与底物浓度呈零级反应，与Rh 催化剂浓度和氢气压力呈一级反应，表明铑-单膦催化加氢反应机理与相应的双膦配体相似，一种可能的机理如图13 所示.同年，该课题组[50]通过改变磷上连接的基团，设计合成新型的手性单齿磷酸酯配体(S)-L13（图14）.研究表明，该铑催化剂对α-脱氢氨基酸衍生物的不对称加氢非常有效，在(Z)/(E)-β-芳基-β-(乙酰氨基)丙烯酸酯氢化反应中，产物的对映选择性在单齿膦配体中处于较高水平（18）.电子效应研究表明，配体上与磷连接的苯环上存在供电子取代基时，对催化活性基本无影响，然而吸电子取代基的存在将大大降低催化剂的反应活性.

图13 铑-单膦催化加氢反应的机理Fig.13 Mechanism of rhodium-monophosphine catalytic hydrogenation

图14 SiPhos 衍生配体诱导的不对称催化氢化反应（Ⅱ）Fig.14 Asymmetric catalytic hydrogenation induced by SiPhos derived ligands (Ⅱ)

2007 年，Huo 等[51]制备了手性螺双四氢萘亚磷酰胺配体(S)-SBITOL (L14)（图15），并将它们的铑络合物用于对α-脱氢氨基酸衍生物的不对称氢化反应，所得产物具有优异的对映选择性（ee 值最高99.3%）（19）.结构研究表明，螺双四氢萘骨架空间位阻大，且具有刚性，这导致配体对催化加氢反应中底物的位阻较为敏感.

图15 SiPhos 衍生配体诱导的不对称催化氢化反应（Ⅲ）Fig.15 Asymmetric catalytic hydrogenation induced by SiPhos derived ligands (Ⅲ)

2018 年，周其林课题组和丁奎岭课题组合作，报道了单齿亚磷酰胺配体(1S, 2S, 2′S)-SPINOL(L15)[52]（图15）的高效合成，在对多个底物的不对称氢化反应测试中，该配体表现出高效的催化性能，基本等同于螺二氢茚骨架配体.次年，丁奎岭课题组[53]后续合成了系列带有2,2′-二甲基、环戊烷和环己烷稠合环的1,1′-螺双氢茚-7,7′-二醇类似物，并在这些骨架的基础上，合成了一系列手性单亚磷酰胺配体(1S, 2S, 2′S)-L16（图15），其在铑催化的脱氢氨基酸甲酯的不对称氢化反应中表现出优异的对映选择性（19）.

2020 年，Chang 等[54]首次设计出一类手性螺硅双氢茚骨架，并合成相应的单齿亚磷酰胺配体(S,S,S)-SPSiPhos (L17)（图16），证明该配体既可用于铑催化的加氢反应（20），也可用于钯催化的分子内碳胺化反应.

图16 SiPhos 衍生配体诱导的不对称催化氢化反应（Ⅳ）Fig.16 Asymmetric catalytic hydrogenation induced by SiPhos derived ligands (Ⅳ)

2022 年，Gong 等[55]使用连续的后合成修饰方法，成功将单活性中心Rh 引入到由(1S, 2S, 2′S)-SPINOL (L15)配体组成的锆-MOFs 中，该方法使金属Rh 和单齿膦配体一一对应，解决了一个Rh和两个磷原子的配位问题.研究人员还研究了它在烯酰胺不对称氢化中的催化性能，观察到优异的产率和对映选择性（21），见图17，其催化的活性是相应铑-双膦配体催化剂的5 倍，这归因于单活性中心铑-单膦配体的催化活性高和可富集反应物的限域MOF 空腔.此外，该Rh-L15 催化剂还可以用于合成(R)-西那卡塞盐酸盐的中间体，其产物对映选择性可高达99.1%.

图17 SiPhos 衍生配体诱导的不对称催化氢化反应（Ⅴ）Fig.17 Asymmetric catalytic hydrogenation induced by SiPhos-derived ligands (Ⅴ)

4 总结

自Knowles 于1968 年报道了第1 例均相不对称催化氢化反应以来，不对称催化氢化反应仍在不断的发展，并取得了诸多研究成果，为药物、活性天然产物和生物工具分子等合成提供了简单高效的方法.本文总结了MonoPhos 配体、DpenPhos 配体、SiPhos 配体及其衍生配体在铑为金属中心下诱导的不对称催化氢化反应，得出单齿膦配体也具有和双齿膦配体同等优异的对映选择性.同双齿膦配体相比，单齿膦配体具有合成方法简便、原料易得等优点.随着近年国内外研究者对铑-单膦催化剂在不对称氢化方面研究的不断深入，单齿膦配体的发展向着结构复杂、与其他配体联合使用的趋势，在不对称氢化领域取得了显著成果.但是铑-单膦催化剂在不对称氢化反应方面仍有不足，比如，如何解决底物分子范围较小的问题、催化剂的循环使用问题、以及单齿膦配体与铑配位的机理尚无明确定论等，仍制约着不对称催化氢化反应的发展.因此，设计合成新颖高效、催化转化数高和底物普适性广的铑-单膦配体催化剂仍是不对称氢化领域今后的研究热点.