多组分一锅法合成2-氨基吡咯衍生物

罗 琴，肖 强，陈 丽，严胜骄**

(1.云南医药健康职业学院，云南 昆明 650033；2.云南大学 化学科学与工程学院，云南 昆明 650091)

2-氨基吡咯是一种重要的含氮芳香杂环结构，常见于各类药物、天然产物中.该类化合物具有广谱的生物活性如金属-β-内酰胺酶 (MBL) 抑制剂(图1)[1]，MAPK/ERK 激酶 (MEK) 抑制剂[2](图1)，磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂，蛋白激酶（CK2）抑制剂[3]，抗疟疾、抗菌、抗肿瘤[4]等，特别是在癌症等重大疾病治疗中表现突出.此外，2-氨基吡咯还是合成嘌呤类似物的前体.因此简洁、高效合成具有潜在抗肿瘤活性的吡咯类衍生物具有重要意义.由于其重要性，目前该类化合物备受关注，已经有大量的合成方法被报道.其中，基于腈或异腈的多组分反应[5-9]，贵金属催化的炔类衍生物的环化/异构化反应是合成2-氨基吡咯类衍生物最经典方法[10-14].近年来，各种简洁、高效合成2-氨基吡咯类化合物的方法也相继被报道[15-22].然而，传统的多步合成不能满足药物高通量筛选的需求，限制了快速获得具有潜在药物活性的生物小分子化合物，而多组分反应 (multi-component reaction, MCR)基于简单的反应原料，通过一锅法合成具有分子多样性的具有潜在生物活性的类天然化合物库，可以避免多步反应中重复使用柱色谱分离，减少洗脱剂使用，从而对环境保护、实验操作人员具有重要意义.本研究拟用苯甲酰甲醛类化合物、1,1-烯二胺类化合物和2-羟基-1,4-萘醌为原料，在乙醇介质中，通过三组分一锅法合成吡咯类衍生物.该方法不仅实现高效、快速合成类天然化合物，而且可以真正实现化合物库的分子多样性，为今后抗肿瘤新药的研究提供理论储备.

图1 生物活性的2-氨基吡咯及目标化合物4Fig.1 Bioactive 2-aminopyrroles and target compounds 4

1 实验部分

1.1 仪器与试剂试剂：乙醇(分析纯，φ≥99.7%，用分子筛干燥处理)，GF254 高效薄层层析板及柱层 析 硅 胶(0.054～0.077 mm, 青 岛 海 洋 化 工 厂)；仪器：控温型电磁搅拌器，傅里叶红外光谱仪(Thermo Nicolet Avatar 360 型)，高 分 辨 质 谱 仪(Agilent CL/Msd TOF)，核磁共振仪Bruck DRX500(1H: 500 MHz,13C: 125 MHz) 或 Bruck Ascend Ⅲ(1H: 600 MHz,13C: 150 MHz)，XT-4A 控温型显微熔点测定仪.

1.2 2-胺基吡咯衍生物4a～4h 的合成在50 mL干燥的圆底烧瓶中加入磁力搅拌子和 25 mL 乙醇，然 后 再 加 入 苯 甲 酰 甲 醛1 (1.0 mmol)、1,1-烯 二胺 类 化 合 物 2 (1.0 mmol)和 2-羟 基-1,4-萘 醌3(1.0 mmol).加热回流反应，TLC 监测反应，当苯甲酰甲醛类化合物 1 反应完全后，冷却到常温，反应过程中有大量固体析出，反应结束后用抽滤漏斗抽滤、洗涤得到粗制品.经过丙酮/石油醚重结晶纯化后得到纯品.收率达 73%～78%.所有的化合物都经过核磁共振氢谱、碳谱、红外、高分辨质谱验证.

(Z)-3-(5-(苯乙氨基)-2-(对甲苯基)-3H-吡咯-3-亚基)萘-1,2,4-(3H)-三酮 (4a): 红色固体; m.p.285.5～286.4 ℃;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ:2.37 (s, 3H, CH3), 2.97～3.04 (m, 2H, CH2), 3.87 (s,2H, CH2), 6.39 (s, 1H, CH), 7.22～7.32 (m, 4H, ArH),7.32～7.36 (m, 4H, ArH), 7.63～7.70 (m, 3H, ArH),7.88～7.92 (m, 1H, ArH), 7.98 (d,J =7.6 Hz, 1H,ArH), 8.39～8.43 (m, 1H, NH), 8.59～8.64 (m, 1H,ArH)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ: 21.7,35.3, 42.9 , 108.34, 115.5, 126.3, 126.7, 128.5, 128.9,129.2, 129.3, 129.7, 131.5, 132.4, 133.7, 135.7, 136.6,139.8, 144.3, 151.0, 155.5, 160.6, 175.6, 180.0, 194.9；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H22N2O3[(M+H)+], 计算值447.170 3，实验值447.170 8.

(Z)-3-(5-((4-氯苯乙基)氨基)-2-(对甲苯基)-3H-吡 咯-3-亚 基)萘-1,2,4-(3H)-三 酮 (4b): 红 色 固 体;m.p.317.3～318.2 ℃;1H NMR (500 MHz, DMSOd6)δ: 2.37 (s, 3H, OCH3), 2.97～3.03 (m, 2H, CH2),3.83～3.88 (m, 2H, CH2), 6.37 (s, 1H, CH), 7.26～7.32 (m, 2H, ArH), 7.34～7.38 (m, 4H, ArH), 7.63～7.70 (m, 3H, ArH), 7.85～7.92 (m, 1H, ArH), 7.95～7.81 (m, 1H, ArH), 8.34～8.40 (m, 1H, NH), 8.56～8.62 (m, 1H, ArH)；13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)δ: 21.7, 34.6, 42.7, 108.3, 115.5, 126.4, 128.5, 128.8,129.3, 129.7, 131.2, 131.4, 132.4, 133.7, 135.7, 136.6,138.9, 144.3, 151.0, 155.5, 160.6, 162.9, 175.6, 180.0,194.9.HRMS (TOF ES+)m/z: C29H21ClN2O3[(M+H)+], 计算值481.131 3，实验值 481.131 3.

(Z)-3-(5-((4-甲氧基苯基乙基)氨基)-2-苯基-3H-吡 咯-3-亚 基)萘-1,2,4-(3H)-三 酮 (4c): 红 色 固 体;m.p.281.9～282.8 ℃;1H NMR (500 MHz, DMSOd6+HClO4)δ: 2.90～2.94 (m, 2H, CH2), 3.69～3.72(m, 3H, OCH3), 3.79～3.83 (m, 2H, CH2), 6.41 (s, 1H,CH), 6.86～6.88 (m, 2H, ArH), 7.20～7.26 (m, 2H,ArH), 7.47～7.52 (m, 2H, ArH), 7.61～7.69 (m,2H,ArH), 7.75～7.80 (m, 3H, ArH), 7.87～7.89 (m, 1H,ArH), 7.94～8.00 (m, 1H, ArH)；8.38～8.40 (m, 1H,NH), 8.57～8.62 (m, 1H, ArH),13C NMR (125 MHz,DMSO-d6+HClO4)δ: 34.4, 55.5, 114.4 , 115.4, 126.3,128.5, 129.2, 130.2, 131.5, 132.4, 133.9, 135.7, 136.1,136.6, 158.3, 175.6, 180.0, 195.4；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H22N2O4[(M+H)+], 计算值463.165 2，实验值463.165 4.

(Z)-3-(5-((4-甲基苯乙基)氨基)-2-苯基-3H-吡咯-3-亚基)萘-1,2,4-(3H)-三酮 (4d): 红色固体; m.p.293.8～294.7 ℃;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ:2.28 (m, 3H, CH3), 2.94～2.98 (m, 2H, CH2),3.81～3.85 (m, 2H, CH2), 6.41 (s, 1H, CH),7.12～7.23 (m, 4H, ArH), 7.46～7.53 (m, 2H, ArH),7.60～7.69 (m, 2H, ArH), 7.75～7.81 (m, 2H, ArH),7.87～7.91 (m, 1H, ArH), 7.96～8.01 (m, 1H, ArH),8.38～8.42 (m, 1H, NH), 8.58～8.63 (m, 1H, ArH)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ: 21.1, 34.9, 43.1,108.4, 115.5, 126.3, 128.5, 129.1, 129.2, 129.2, 129.5,129.5, 131.5, 132.4, 133.9, 135.7, 136.1, 136.6, 150.8,155.6, 160.6, 175.6, 180.0, 195.3；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H22N2O3[(M+H)+], 计算值447.170 3，实验值447.170 4.

(Z)-3-(2-(4-氟苯基)-5-((4-甲氧基苯基乙基)氨基)-3H-吡咯-3-亚基)萘-1,2,4-(3H)-三酮( 4e)：红色固 体; m.p.288.3～289.2 ℃;1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ: 2.91～2.97 (m, 2, CH2), 3.73 (s, 3H,OCH3), 3.79～3.84 (M, 2H, CH2), 6.41 (s, 1H, CH),6.87～6.93 (m, 2H, ArH), 7.22～7.27 (m, 2H, ArH),7.28～7.35 (m, 2H, ArH), 7.63～7.70 (m, 1H, ArH),7.83～7.93 (m, 3H, ArH), 7.99 (d,J =7,6 Hz, 1H, ArH),8.39～8.43 (s, 1H, NH), 8.58～8.63 (m, 1H, ArH)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ: 34.4, 43.2, 55.5, 108.3,114.4, 115.4, 116.3 (d,J =21.0 Hz), 126.3, 128.5,130.2, 131.5, 131.6, 131.6, 132.1, 132.2, 132.4, 132.9,135.6, 136.6, 155.6, 159.4, 164.7, 175.6, 179.9, 193.9；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H21FN2O4[(M+Na)+], 计算值503.138 3，实验值503.137 5.

(Z)-3-(2-(4-氟苯基)-5-(苯乙氨基)-3H-吡咯-3-亚基)萘-1,2,4-(3H)-三酮 (4f): 红色固体; m.p.285.2～286.1 ℃;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ:2.98～3.05 (m, 2H, CH2), 3.85～3.89 (m, 2H, CH2),6.42 (s, 1H, CH), 7.22～7.36 (m, 8H, ArH), 7.63～7.70 (m, 1H, ArH), 7.83～7.92 (m, 3H, ArH), 7.99 (d,J =9.0 Hz, 1H, ArH), 8.44 (s, 1H, NH), 8.59～8.64(m, 1H, ArH)；13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)δ:35.3, 43.0, 108.3 , 115.4, 116.3, (d,J =22.5 Hz),126.3, 126.7, 128.5, 128.9, 129.3, 131.5, 132.1, 132.2,132.4, 132.9, 135.6, 136.6, 139.8, 150.5, 155.6, 160.6,165.6 (d,J =251.3 Hz), 175.6, 179.9, 193.9；HRMS(TOF ES+)m/z:28H19FN2O3[(M+H)+], 计 算 值451.145 2，实验值451.145 6.

(Z)-3-(2-(3,4-二氟苯基)-5-((4-甲基苯乙基)氨基)-3H-吡咯-3-亚基)萘-1,2,4-(3H)-三酮 (4g): 红色固 体; m.p.290.6～291.5 ℃;1H NMR (600 MHz,DMSO-d6)δ: 2.28 (s, 3H, CH3), 2.92～2.99 (m, 2H,CH2), 3.80～3.84 (m, 2H, CH2), 6.42 (s, 1H, CH),7.11～7.16 (m, 2H, ArH), 7.18～7.24 (m, 2H, ArH),7.51～7.57 (m, 1H, ArH), 7.63～7.70 (m, 2H, ArH),7.78～7.84 (m, 1H, ArH), 7.85～7.92 (m, 1H, ArH),7.97～8.02 (m, 1H, ArH), 8.40～8.46 (m, 1H, NH),8.57～8.63 (m, 1H, ArH)；13C NMR (150 MHz,DMSO-d6)δ: 21.1, 34.9, 43.1, 108.4, 115.4, 118.2 (d,J =18.0 Hz), 118.5 (d,J =18.0 Hz), 126.3, 127.0, 128.5,129.1, 129.1, 129.5, 131.5, 132.5, 133.7, 135.6, 135.7,136.6, 136.7, 149.7, 152.4, 155.7, 160.6, 162.9, 175.6,179.8, 193.2；HRMS (TOF ES+)m/z: C29H20F2N2O3[(M+H)+], 计算值483.151 5，实验值483.151 8.

(Z)-3-(2-(3,4-二氟苯基)-5-(苯乙氨基)-3H-吡咯-3-亚 基)萘-1,2,4-(3H)-三 酮 (4h): 红 色 固 体; m.p.281.7～282.6 ℃;1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ:2.97～3.04 (m, 2H, CH2), 3.84～3.89 (m, 2H, CH2),6.42 (s, 1H, CH), 7.21～7.26 (m, 1H, ArH), 7.31～7.36 (m, 4H, ArH), 7.51～7.57 (m, 1H, ArH), 7.63～7.70 (m, 2H, ArH), 7.80～7.84 (m, 1H, ArH), 7.86～7.91 (m, 1H, ArH), 7.96～8.02 (m, 1H, ArH), 8.43～8.47 (m, 1H, NH), 8.58～8.64 (m, 1H, ArH)；13C NMR (150 MHz, DMSO-d6)δ: 35.3, 43.0, 108.4, 115.4,118.2 (d,J =18.0 Hz), 118.5 (d,J =18.0 Hz), 126.3,126.7, 126.9, 128.5, 128.9, 129.3, 129.3, 131.5, 132.5,133.7, 135.6, 136.6, 139.8, 149.8, 155.7, 160.6, 175.6,179.8, 193.2；HRMS (TOF ES+)m/z: C28H18F2N2O3[(M+H)+]，计算值469.135 8，实验值469.135 9.

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化为了筛选反应最佳条件，我们选择了苯甲酰甲醛 (1a)、2-硝基-N-(2-甲苯基乙基)-乙烯-1,1-二胺 (2a) 和2-羟基-1,4-萘醌 (3a) 作为模板反应，反应通式见图2.主要筛选影响反应的关键因素 (溶剂、催化剂、反应时间).首先是对溶剂的筛选，分别选了1,4-二氧六环 (1,4-dioxane)、乙醇 (EtOH)、水和丙酮 (acetone)作为反应溶剂，反应在无任何催化剂下加热回流反应12 h.结果表明，在乙醇条件下反应收率最高.然后，我们对常见的碱（三乙胺、碳酸铯）和酸 (醋酸)进行筛选.结果表明，加入酸或碱均使反应变复杂，副产物增多，难分离提纯获得目标产物.最后对反应时间进行筛选，结果表明9 h 为最佳反应时间 (表1).因此我们获得最佳反应条件为：乙醇为反应介质，无任何促进剂条件下加热回流9 h.

表1 反应条件的优化aTab.1 Optimization studies

图2 反应条件优化的反应通式Fig.2 General equation of optimizing conditions

2.2 底物扩展在最佳反应条件基础上，我们对反应的普适性进行了探讨，即对1 和2 进行了底物的扩充：R, R′为给电子基 (CH3, H) 及吸电子基 (F)的苯甲酰甲醛水合物1 分别和不同苯乙基取代的1,1-烯二胺2 反应 (表2, 序号 1～8)，均能顺利得到吡咯类化合物4，收率达73%～78%.所合成的目标化合物见表2，反应通式见图3.

表2 化合物4 的合成Tab.2 Synthesis of compounds 4a

图3 底物扩展的反应通式Fig.3 General equation of expanding substrate scope

2.3 反应机理我们对可能的反应机理阐述如图4.首先，2-羟基-1,4-萘醌的烯醇的α-C 对对甲基苯甲酰甲醛水合物的半缩醛羰基进行1,2-加成，同时脱去1 分子水得到中间体5.中间体5 在碱的促进下进一步脱水得α,β-不饱和酮中间体6.1,1-烯二胺 2 (EDAMs) 与中间体6 通过迈克尔反应合成中间体7.中间体7 在碱的促进下通过亚胺-烯胺互变得中间体8.中间体8 的氨基对羰基进行分子内的1,2-加成得中间体9，其进一步脱水芳构化得中间体10.中间体10 经过烯胺-亚胺互变得中间体11.中间体11 在加热条件下脱去1 分子亚硝酸并经烯醇-酮互变得到目标化合物4[16].

图4 可能的反应机理Fig.4 Proposed reaction mechanism

3 结论

本文以苯甲酰甲醛类化合物、1,1-烯二胺类化合物和2-羟基-1,4-萘醌三组分在环境友好的乙醇介质中，简洁、高效构筑结构新颖的2-胺基吡咯类化合物，以良好的收率 (73%～78%)合成了8 个新颖的2-胺基吡咯类化合物 4a～4h.该方法具有原料易得，溶剂绿色环保，产物不需过柱纯化，而是经过简单的抽滤，重结晶便可得目标化合物等优点.该研究丰富了2-胺基吡咯类化合物的合成方法，为今后进行生物活性研究打下基础.