仿生物电刺激治疗联合长时间放置球囊子宫支架预防宫腔粘连分离术后复发的价值

董方华 王志丹 李苗珠 严海杰

广州市海珠区妇幼保健院妇科，广州 510240

宫腔粘连（IUA）是由于宫腔内膜受损后形成宫腔部分或全部粘连的现象，绝大部分是由于刮宫损伤子宫内膜所致，其他原因包括子宫内膜结核、子宫血管结扎、栓塞以及盆腔放射治疗等。其临床表现为周期性下腹痛、经量减少、闭经、不孕、复发性流产等。据不完全统计，多次人工流产史、清宫操作所致的IUA 发生率高达25%～30%［1］。近年来，随着社会生活方式的改变、三孩政策的开放，中国每年发生超过100 万意外怀孕，人工流产率不断增长，造成IUA的发病率呈逐年增长趋势［2］，对患者的生殖生理及身心健康造成严重影响。根据粘连程度，IUA 分为轻、中、重度。IUA 存在两个显著特点：宫腔容积缩小和宫腔内膜损伤。只有解决这两个问题，才可能恢复宫腔形态和子宫内膜。现阶段，IUA 分离术（TCRA）是临床治疗IUA 的标准术式，可有效去除宫腔内粘连的纤维组织，恢复子宫腔和子宫颈管的正常形状，达到重建子宫腔解剖学形态的目的［3］。有研究指出，中重度IUA 患者术后再粘连率高达62.5%，同时术后仅有22.5%～33.3%的患者能够成功妊娠［4］。因此，如何预防TCRA 术后宫腔再粘连是目前的研究重点之一。仿生物电刺激是一种模拟生物体内电信号的刺激技术，旨在通过电流或电信号的方式，对生物组织或细胞进行刺激，以达到治疗、修复或促进生物体功能恢复的目的。经研究证实，其有助于促进子宫内膜生长［5］。球囊子宫支架是一类能够起到隔离和支撑作用的宫腔内置物，其作用机制主要为通过形成物理屏障，充分扩张宫腔，防止粘连组织重新粘连［6］。既往研究指出，TCRA 术后延长放置球囊子宫支架有利于重塑宫腔形态，改善月经量，减少再次粘连的发生［7］。本研究主要探讨仿生物电刺激治疗联合长时间放置球囊子宫支架预防TCRA 术后IUA 复发的价值，为预防和降低TCRA术后IUA复发率提供新的治疗思路。

对象与方法

1.研究对象

选取2022年1月至2023年4月广州市海珠区妇幼保健院收治的拟行TCRA 治疗的IUA 患者进行随机对照试验。纳入标准：⑴术前经宫腔镜检查确诊为IUA；⑵有生育需求；⑶正常排卵；⑷病例资料完整，同意参与本次研究。排除标准：⑴合并凝血功能异常、血栓性疾病、肝肾功能异常；⑵由于男方因素导致不孕者；⑶合并下丘脑、垂体、卵巢性等原发性闭经；⑷乳腺超声检查发现异常结节者；⑸急性或亚急性生殖道感染；⑹合并其他疾病不能耐受手术者。采用随机数字表法将符合纳入标准的90 例患者分为对照组和试验组，各45 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本次研究内容符合《赫尔辛基宣言》的原则，纳入的研究对象均签署研究知情同意书。

表1 两组宫腔粘连患者一般资料比较

2.方法

2.1.手术方法 所有患者均完善术前相关检查，手术时机选择月经干净后2～7 d，闭经者手术时间不受限制，手术前进行宫颈预处理。TCRA 均由同一组具有丰富宫腔镜手术经验的主治医师进行，对于疑似宫腔粘连较重的患者术中应用腹腔镜或B 超监护。通过宫腔镜观察宫腔粘连的部位、程度等情况。采用宫腔镜电切或微型剪分离粘连组织。

2.2.术后处理方法 对照组采取长时间放置球囊子宫支架+人工周期治疗。⑴球囊子宫支架：患者术后均常规放置球囊子宫支架，并向球囊中注入2～3 ml LⅢ型安尔碘液体，术后1 d 剪掉球囊尾段管并放出液体，延长球囊子宫支架放置时间。指导患者于术后2 个月月经干净时回医院取出球囊。⑵人工周期治疗：术后当天开始，口服补佳乐片2 mg∕次，2 次∕d，连用21 d；后10 d 联合服用地屈孕酮10 mg∕次，2 次∕d，下次月经第5 天开始重复以上用药，连续3个月经周期。

试验组在对照组治疗基础上采用盆底功能治疗仪PHENIX U4 进行仿生物电刺激治疗，均由广州市海珠区妇幼保健院盆底专业人员完成。该方法主要分为血流动力激活阶段（电流脉冲宽度3 ms，频率2 Hz）、血流动力加速阶段（电流脉冲宽度3 ms，频率3 Hz）2个程序，每个程序15 min。具体方法如下：患者取膀胱截石位，在阴道内放置探头，体部放置4 对平滑肌刺激通道，在足背血管搏动明显处（双侧）、腿外侧足三里（双侧）、耻骨联合上方1.0 cm 及对应腰骶部位置、脐上1.5 cm 及背部对应位置放置30 mm×30 mm的电极片，根据患者耐痛等情况调整电流大小，最大电流应不大于15 mA。术后阴道流血干净后连续治疗，每天1 次，每次30 min，7 次为1 个疗程，跳过月经期。下一次月经干净后继续治疗，共3个疗程。

3.观察指标

⑴宫腔形态恢复情况：于术后3 个月进行效果评价［8］。痊愈：宫腔镜探查显示子宫腔形态、容积等恢复正常，见到双侧输卵管开口；有效：重度子宫腔恢复到轻度异常，或中度IUA 与术前相比，粘连范围有明显缩小，见到双侧或单侧输卵管开口；无效：子宫腔形态无特别变化。总有效率=（临床痊愈例数+有效例数）∕总例数×100%。⑵记录并比较两组手术前、术后3 个月尿黄体生成素峰值日所测得的子宫内膜厚度。子宫内膜厚度：应用阴道超声测定子宫剖面垂直于中线反射波的子宫前后肌层与内膜交界面的最大距离。⑶记录两组术后3 个月IUA 复发情况。IUA 严重度参照相关文献内容［9］。①轻度IUA：累计面积＜25%，粘连非常薄，膜状粘连，主要发生在宫颈口和子宫底；②中度IUA：占宫腔面积的25%～75%，纤维样粘连；③重度IUA：占子宫面积的＞75%，子宫壁厚而黏稠，肌性粘连。⑷记录两组术后3个月月经恢复情况。①正常：月经趋于正常；②改善：与术前比较稍有增加；③无效：治疗后无变化。总改善率=（正常例数+改善例数）∕总例数×100%。⑸记录两组术后6个月随访期间妊娠情况。⑹记录两组术后2 个月宫颈分泌物培养阳性情况。⑺炎症因子和粘连因子：记录并比较两组手术前、术后3 个月血清炎症因子和粘连因子水平，采集患者外周静脉血5 ml，4 ℃，10 000 r∕ min 离心10 min，取上清进行酶联免疫吸附试验（ELISA），检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，严格按说明书操作。

4.统计学方法

采用SPSS 22.0 分析处理所得数据。符合正态分布的计量资料以（）表示，两组比较用t检验；计数资料以例或%表示，两组比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.两组宫腔形态恢复情况比较

试验组宫腔形态恢复的总有效率高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组宫腔粘连患者宫腔形态恢复情况比较

2.两组子宫内膜厚度比较

两组手术前子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组术后3个月子宫内膜厚度明显高于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组宫腔粘连患者手术前、术后3个月子宫内膜厚度比较（mm，）

表3 两组宫腔粘连患者手术前、术后3个月子宫内膜厚度比较（mm，）

注：对照组术后采用长时间放置球囊子宫支架+人工周期治疗，试验组术后采用长时间放置球囊子宫支架+人工周期治疗+仿生物电刺激治疗

3.两组术后IUA复发情况比较

试验组术后IUA 总复发率低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组宫腔粘连患者术后宫腔粘连复发情况比较

4.两组术后月经恢复情况比较

试验组术后月经总改善率高于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组宫腔粘连患者术后月经恢复情况

5.两组术后妊娠情况比较

试验组术后成功妊娠13 例，妊娠率为28.89%（13∕45）；对照组术后成功妊娠5 例，妊娠率为11.11%（5∕45）。两组术后妊娠率比较，差异有统计学意义（χ2=4.444，P=0.035）。

6.两组术后宫颈分泌物培养阳性情况比较

试验组术后宫颈分泌物培养阳性4例，阳性率为8.89%（4∕45）；对照组术后宫颈分泌物培养阳性6 例，阳性率为13.33%（6∕45）。两组宫颈分泌物培养阳性率比较，差异无统计学意义（χ2=0.829，P=0.363）。

7.两组炎症因子和粘连因子比较

两组手术前TNF-α、TGF-β1 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；试验组术后3 个月TNF-α、TGF-β1 水平均低于对照组（均P＜0.05）。见表6。

表6 两组宫腔粘连患者手术前、术后3个月炎症因子和粘连因子水平比较（）

表6 两组宫腔粘连患者手术前、术后3个月炎症因子和粘连因子水平比较（）

注：对照组术后采用长时间放置球囊子宫支架+人工周期治疗，试验组术后采用长时间放置球囊子宫支架+人工周期治疗+仿生物电刺激治疗

讨论

IUA 是指子宫内膜创伤导致宫腔狭窄、扭曲，出现不同程度的IUA，患者发病后以月经量少、周期性腹痛等为主要表现，严重者甚至会出现反复流产或不孕，严重影响妇女的身体健康。宫腔镜IUA 分离术是恢复子宫腔解剖学形态的首选治疗方法。对于中重度IUA 患者而言，由于分离术后宫腔创面较大，容易发生再粘连，预后较差［10］。因此，预防手术后再粘连是重要措施。传统TCRA 术后预防复发的主要方法有雌激素药物、物理屏障等治疗方法。有研究指出，单一服用雌激素类药物的预防效果不佳，需联合其他辅助疗法以提高预防效果［11］。

球囊子宫支架为通过适形支撑球囊通过屏障效应阻隔创面之间的相互贴附，减少了IUA 复发，从而恢复正常的子宫腔［12-15］；同时子宫球囊支架的膨胀可以使子宫壁保持张力，防止粘连再次形成。相关文献报道，相较于Foley 球囊，类似宫腔形态的球囊子宫支架能减少对子宫壁的压迫，减少组织坏死，但目前关于球囊子宫支架的放置时间仍未有统一标准［16］。有研究发现，通过延长球囊子宫支架的放置时间能有效重塑患者的宫腔形态，改善患者月经量，减少再次粘连的发生，且不增加子宫微生物感染率［17-20］。本研究结果显示，两组宫颈分泌物培养阳性率比较，差异无统计学意义，也证实了延长球囊子宫支架的放置时间不会增加宫颈分泌物培养阳性率。

根据IUA 两个显著病理生理改变不难理解，通过IUA松解和放置子宫球囊支架的方式主要是解决宫腔形态的问题，子宫内膜的损伤却没有得到恢复，如果不纠正内膜的损伤，很可能再次粘连或影响胚胎着床。临床上，我们也发现，一些重度IUA 患者术后二探时宫腔形态可以恢复得很好，但是内膜菲薄、苍白、瘢痕化。这种情况就像沙漠戈壁一样，有再宽广的土地，不解决土壤贫瘠的问题，也是无法种出庄稼来的。为了能恢复宫腔内膜，临床上采用外源性补充雌激素的方法促进残存子宫内膜再生覆盖手术创面，预防再粘连形成。但是重度IUA 患者，子宫内膜大面积损伤，内膜基底层血管破坏严重，雌激素很难达到有效的作用。重度IUA 患者的子宫内膜基底层的破坏严重，血液灌注不足，组织缺血缺氧，瘢痕形成。因此，改善子宫内膜血流灌注，可能是恢复宫腔内膜，防止粘连复发的重要因素。

本研究在长期放置球囊子宫支架和人工周期治疗基础上，联合应用仿生物电刺激治疗，可进一步降低TCRA 术后复发率。仿生物电刺激治疗是一种新兴的无创性物理治疗方法。近年来研究发现，仿生物电刺激治疗可通过刺激血管平滑肌的收缩和松弛，从而加速血液流动，使动脉血流阻力降低；同时有助于加快盆底阴道、子宫内膜和子宫肌肉的血液循环，增加组织营养，从而促进子宫内膜生长［21-22］。研究发现，低频电刺激可有效增加薄型子宫内膜患者的子宫内膜度，改善血流灌注［23-26］。

本研究将仿生物电刺激治疗与长期放置球囊子宫支架、人工周期治疗联合应用于TCRA 术后IUA 复发的预防中，结果显示：试验组宫腔形态恢复总有效率、术后妊娠率以及月经改善率高于对照组，术后IUA 总复发率低于对照组；这表明仿生物电刺激治疗联合长期放置球囊子宫支架在预防TCRA术后IUA复发中效果良好，可有效促进患者宫腔形态恢复，改善患者月经和妊娠情况。子宫内膜容受性是指在着床窗期，内膜在激素、细胞因子等因素的影响下，具有对胚胎容受的能力，临床常采用超声测量子宫内膜厚度以评估子宫内膜容受性［27］。本研究结果中：试验组术后3个月子宫内膜厚度明显高于对照组，表明仿生物电刺激治疗联合长期放置球囊子宫支架治疗能够进一步改善患者子宫内膜血流的灌注，充足的血供对子宫内膜厚度的增加起到了一定的促进作用。

现阶段，IUA 的具体发病机制尚未明确，多数学者认为术后再粘连的发生与不完全分离、炎症、感染、再次创伤、异常内膜等因素有关［28］。TNF-α 是一种重要的炎症因子，可增强炎症反应，诱导更多炎性细胞进入受损区域，增加了粘连再发的风险；同时通过促进纤维母细胞的增殖和分化，并刺激胶原蛋白合成，促进成纤维细胞的聚集、增殖，增加IUA 严重程度，被多数研究证实与IUA 的发生、发展存在密切关联［29］。TGF-β1 在组织修复和再生过程中发挥着重要的正向作用，但过度的TGF-β1活性和异常的信号通路激活可能导致病理性纤维化和粘连的发生。既往研究表明，相较于健康人群，IUA 患者子宫内膜组织中TGF-β1水平明显更高，TGF-β1 水平高低与随着IUA 严重程度呈正相关关系［30］。因此，本研究选取TNF-α、TGF-β1 作为观察指标。研究结果显示：试验组术后3 个月血清TNF-α、TGF-β1 水平均低于对照组，提示仿生物电刺激治疗联合长期放置球囊子宫支架治疗能够进一步降低患者血清TNF-α、TGF-β1水平，这可能是预防TCRA术后再粘连的重要作用机制。

综上所述，仿生物电刺激治疗联合长期放置球囊子宫支架在预防TCRA术后IUA复发中效果良好，可有效促进患者宫腔形态恢复，改善患者月经和妊娠情况，改善患者子宫内膜容受性，降低血清TNF-α、TGF-β1 水平。虽然本研究结果显示出仿生物电刺激治疗联合长期放置球囊子宫支架在预防TCRA 术后复发中的效果值得期待，但本研究为单中心研究，随访时间较短，有待多中心、大样本量以及长期随访的研究证实其推广应用价值。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明董方华：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析∕解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，获取研究经费，行政、技术或材料支持；王志丹：实施研究，分析∕解释数据，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献；李苗珠、严海杰：实施研究，采集数据，统计分析