帕瑞昔布钠多模式镇痛防治剖宫产产后抑郁症的前瞻性研究

张文礼 文先杰 庄静文 林金兵 刘幸清 陈伟健 许雪洁 邹林胡旭东

1佛山市第二人民医院麻醉科 佛山，528000；2佛山市第二人民医院手术室 佛山，528000；3佛山市第二人民医院产科 佛山，528000；4佛山市第二人民医院检验科 佛山，528000

产后抑郁症是指产妇在产褥期内出现的抑郁症，国内发病率为6.15%～33.93%［1］。产后抑郁症严重危害产妇和新生儿的身心健康。剖宫产产后抑郁症的危险性是阴道分娩的6.82 倍［2］。因此，剖宫产产后抑郁症是目前研究的热点。有研究发现，硬膜外单次注射吗啡联合地佐辛静脉镇痛效果好，消除了单纯硬膜外镇痛并发症的风险，可降低爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）评分，增加血5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的水平［3］。研究发现，抑郁与脑中的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和5-HT 相关［4-5］，通过提高BDNF、5-HT 水平可以明显缓解抑郁的症状［6］，然而这些药物起效较慢［7］。有研究发现，对于实施剖宫产的产妇，良好的产后镇痛可以减少产后抑郁症的发生率［8］。

帕瑞昔布钠是选择性COX-2 抑制剂，兼有外周、中枢双重镇痛优势［9］。研究证实，帕瑞昔布钠对剖宫产后的疼痛具有良好的缓解作用［10］。有研究证实，静脉单次注射帕瑞昔布钠40 mg 可以增强地佐辛静脉镇痛的效果［11］。因此，我们将静脉注射帕瑞昔布钠联合硬膜外腔单次注射吗啡和地佐辛静脉自控镇痛术用于剖宫产产妇产后镇痛，观察其对剖宫产产妇产后疼痛、不良反应、产后抑郁症以及血神经递质的影响，为临床选择剖宫产镇痛方法提供依据。

资料与方法

1.研究对象

本研究采用前瞻性研究。美国麻醉医师协会（ASA）体格情况分级Ⅰ～Ⅱ级，招募2022 年1 月至12 月佛山市第二人民医院产科收治的足月孕产妇，择期在脊椎硬膜外联合麻醉下行剖宫产术的产妇80 例，年龄20～39 岁，体质量50～80 kg，孕周37～41 周，足月，单胎。入选标准：无椎管内麻醉禁忌证；无相关药物过敏史；无吸毒或酗酒史；无消化道溃疡或胃肠道出血；无严重肝肾功能损害及心肺功能损害；无炎症性肠病、妊娠后无镇痛药、镇静药用药史且自愿入选者。剔除标准：既往手术史、乳房发育缺陷、妊高征、胎儿宫内严重窘迫等高危妊娠。排除标准：不能配合的产妇，手术时间超过120 min，因镇痛导管脱出、静脉外渗等。

产妇及家属知情并签署书面同意书，并征得佛山市第二人民医院伦理委员会同意（伦理批准号：KJ2020030）。

2.方法

2.1.分组方法 采用随机数字法，将设定的分组数字放入信封中密封，实验前拆封，80例入选产妇随机均分为对照组和观察组，每组40例。

2.2.麻醉方法 两组组产妇均未用术前药，入室后常规监测心电图、血压、血氧饱和度（SpO2），并建立静脉通路。麻醉前输注乳酸钠林格氏液500 ml。所有患者取左侧卧位，选择L3～4 间隙，采用针内针法行脊椎硬膜外联合麻醉。在蛛网膜下间隙缓慢注入0.5%布比卡因1.5～2.0 ml（用0.75%的布比卡因2 ml±脑脊液1 ml 配制成等比重液），硬膜外头侧置管后改左侧30°平卧，麻醉平面不超过T6。术中根据血压、心率情况使用去氧肾上腺术或麻黄碱及阿托品。胎儿取出后两组产妇均静脉注射氟哌利多2.5 mg，地佐辛5.0 mg，术毕根据分组不同采用不同的镇痛方案。

2.3.产后镇痛方案 两组硬膜外腔注入1.5 mg吗啡（生理盐水稀释至5 ml）、0.5 mg∕kg 地佐辛行静脉镇痛；观察组在上述基础上，术毕前20 min 静注帕瑞昔布钠40 mg（生理盐水稀释至5 ml）。两组均采用100 ml 容量的一次性使用镇痛泵（珠海福利亚）。镇痛参数设置：负荷量为静脉注射地佐辛5 mg，背景输注2 ml∕h，自控镇痛剂量0.5 ml∕次，锁定时间为15 min，持续镇痛48 h。缝合腹膜后将镇痛泵与外周静脉导管连接施行静脉自控镇痛。镇痛药品：帕瑞昔布钠（特耐）40 mg∕支（美国辉瑞制药有限公司，国药准字J20080045）；注射用地佐辛5 mg∕支（江苏扬子江药业有限公司，国药准字H20080329）；盐酸吗啡注射液10 mg∕支（湖北宜昌人福药业有限公司，国药准字H20013351）。

3.观察指标

（1）记录两组患者的年龄、体质量、ASA 分级、输液量、术中失血量、新生儿性别、是否初产、是否计划怀孕、婴儿喂养方式、产妇教育程度和发生重大事件等一般情况。（2）以视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）评估产后6、12、24、48 h 镇痛效果（0 分为无痛，1～3 分为轻微疼痛，4～6 分为中度疼痛，7～10 分为重度疼痛）。（3）观察产后阴道流血（定义为24 h 阴道流血100 ml）、恶心呕吐、皮肤瘙痒、下肢麻木、头晕、尿潴留（定义为产后再次插尿管）、呼吸抑制（定义为SpO2＜92%）等不良反应发生的情况。（4）分别于产后3 d和2 周采集EPDS 评分。EPDS 问卷的评价指标包括情绪、乐趣、自责、恐惧、焦虑、失眠、应对能力、悲伤、哭泣、自杀10 个项目。每个项目采用4 点计分，得分在0～30 分之间。得分越高，抑郁症状越严重。（5）实验室检测：分别在产前、产后第3天、产后2周3个时间点采静脉血2 ml，提取血清存入-20 ℃冰箱待测。采用酶联免疫法测定血清BNDF 和5-HT的浓度（试剂盒购于安达基因，美国）。

4.统计学处理方法

采用SPSS 22.0 统计分析软件进行统计学处理，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组内和组间比较采用单因素方差分析（ONE-WAY ANOVA），并行LSD 事后两两比较；计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组产妇一般资料的比较

两组患者的年龄、体质量指数、ASA 分级、孕周、输液量、手术时间、术中失血量、是否初产、产妇教育程度、是否计划怀孕、新生儿性别和婴儿喂养方式等一般情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组择期行剖宫产术产妇的一般资料比较

2.两组产妇产后VAS评分的比较

观察组在产后6、12、24 和48 h 的VAS 评分均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组择期行剖宫产术产妇产后不同时间VAS评分比较（分，）

表2 两组择期行剖宫产术产妇产后不同时间VAS评分比较（分，）

注：两组产后均采用硬膜外吗啡联合地佐辛静脉镇痛，观察组在此基础上加入帕瑞昔布钠。VAS为视觉模拟评分

3.两组产妇镇痛期间不良反应比较

对照组出现恶心呕吐4 例，头痛2 例，头晕头昏4 例，阴道出血1例，共11例。观察组出现恶心呕吐3例、头痛3例、晕头昏5 例，阴道出血2 例，共13 例。两组产后不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.28，P=0.63）。两组产妇均未出现精神症状、呼吸抑制等严重不良反应。

4.两组产妇EPDS评分

两组产妇产前1 d 的EPDS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组产妇在产后3 d 和2 周的EPDS 评分均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组择期行剖宫产术产妇产前产后EPDS评分比较（分，）

表3 两组择期行剖宫产术产妇产前产后EPDS评分比较（分，）

注：两组产后均采用硬膜外吗啡联合地佐辛静脉镇痛，观察组在此基础上加入帕瑞昔布钠。EPDS爱丁堡抑郁评分

5.两组产妇产后抑郁症的发生率比较

产后3 d、产后2 周，观察组发生产后抑郁症分别为3 例（7.50%）、2 例（5.00%），对照组分别为10 例（25.00%）、9 例（22.50%），两组比较差异均有统计学意义（χ2=4.50、5.17，P=0.03、0.02）。

6.两组产妇血清BDNF和5-HT水平比较

两组产妇术前1 d 血清BDNF 和5-HT 水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；观察组产妇在产后3 d和产后2 周的血清BDNF 和5-HT 水平高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组择期行剖宫产术产妇产前产后的血清BDNF和5-HT比较（）

表4 两组择期行剖宫产术产妇产前产后的血清BDNF和5-HT比较（）

注：两组产后均采用硬膜外吗啡联合地佐辛静脉镇痛，观察组在此基础上加入帕瑞昔布钠。BDNF 为脑源性神经营养因子，5-HT为5-羟色胺

讨论

产后抑郁症是指在产褥期以持续的情绪抑郁为主要症状和表现，并伴有思维和行为的改变。我国产后抑郁症的发病率为6.15%～33.93%［5］。产后抑郁症可对产妇的身心健康产生影响，会导致婴儿性格、认知能力和行为的改变［6］。因此，需要采取积极有效的预防措施防止剖宫产产后抑郁症的发生。

目前，抗抑郁药物可以取得到较好的抗抑郁效果，但其作用延迟数周才能起效。一些需要母乳喂养的母亲对大多数抗抑郁药物有明显的排斥反应［12］。因此，选用其他方式防治产后抑郁非常重要。

研究发现，剖宫产产后疼痛与产后抑郁相关，良好的产后镇痛可降低产后抑郁的发生［13］。有研究证实，采用地佐辛静脉镇痛可减低产后抑郁的发生率［14］。我们在硬膜外联合地佐辛静脉镇痛的基础上增加帕瑞昔布钠，结果发现使用帕瑞昔布钠的产妇在产后3 d 和2 周的EPDS 评分均低于未使用帕瑞昔布钠的产妇，而且产后抑郁症的发生率降低。证实帕瑞昔布钠具有一定的抗抑郁作用，并可能和地佐辛有相互叠加作用，能显著降低产妇产后的爱丁堡产后抑郁评分和抑郁症的发生率［15］。

有动物研究发现，慢性帕瑞昔布钠可改善小鼠的焦虑行为，但对小鼠抑郁行为无影响［16］。另有研究发现，帕瑞昔布钠能改善老年抑郁大鼠短期手术后的认知能力，其机制可能与降低海马区炎症因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6的表达有关［17］，帕瑞昔布钠可通过抑制大鼠海马区炎症因子表达从而改善产后抑郁和认知功能［18］。

抑郁通常是由大脑中单胺类神经递质水平降低引起，如5-HT。研究证实5-HT 的水平与抑郁症的发作密切相关［19］，也与EPDS 评分显著相关［20］。研究发现，帕瑞昔布钠能增加经前期综合征大鼠外周血和下丘脑中的5-HT、β-内皮素表达［21］。因此，帕瑞昔布钠可能通过提高血和丘脑中的5-HT的水平起到抗抑郁作用。研究还发现，抑郁症的发生与BDNF 及其信号通路密切相关［22］。BDNF 主要分布在海马、纹状体、杏仁核和皮质，可以防止神经元的损伤和凋亡，促进神经元再生和分化，维持神经元的正常生理功能，其血清BDNF 水平降低与3 个月内产后抑郁症的发展存在密切关系，通过提高BDNF可改善抑郁症状［23］。

本研究发现，与硬膜外吗啡联合地佐辛静脉镇痛比较，联合应用帕瑞昔布钠的产妇产后3 d 和2 周的BDNF、5-HT水平明显增高，进一步证实了帕瑞昔布钠可通过提高BDNF和5-HT 水平发挥其抗抑郁作用。观察组产妇在产后6、12、24 和48 h 的VAS 评分均低于对照组，提示帕瑞昔布钠可加强硬膜外吗啡联合地佐辛的静脉镇痛，通过其镇痛发挥抗产后抑郁的作用。

总之，帕瑞昔布钠可加强硬膜外吗啡联合地佐辛的静脉镇痛效果，降低剖宫产产后EPDS评分和产后抑郁症的发生率，提高血清BDNF和5-HT水平，且不增加不良反应。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明张文礼：酝酿和设计试验，采集数据，起草文章，获取研究经费；文先杰：分析∕解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，指导；庄静文、林金兵：实施研究，对文章的知识性内容作批评性审阅，支持性贡献；刘幸清、陈伟健：实施研究，采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅，支持性贡献；许雪洁、邹林：实施研究，采集数据；胡旭东：实施研究，分析∕解释数据，起草文章，统计分析，指导