ROMA指数在卵巢癌诊断中临床价值的meta分析

谢燕 陈玉莹 江锦鸿

广东省第二中医院检验科，广州 510095

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤，其患病概率仅次于子宫颈癌和子宫体癌［1］。据Momenimovahed 等［2］研究表明，在没有保护因素的情况下，卵巢癌的终生风险约为2.7%。另有研究表明，早期卵巢癌5 年生存率明显高于中晚期，可达80%以上，但因其发病症状难发现，70%的患者发现时已是晚期，晚期卵巢癌患者多在1 年内复发，该疾病是妇科肿瘤中病死率最高的疾病［3］。因而，卵巢癌的初期诊断尤为重要，可以较大程度降低病死率，改善患者的生活质量。目前，卵巢癌的早期诊断是基于使用血清糖类抗原（carbohydrate antigen 125，CA125）和血清人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4），CA125 是常用的卵巢癌肿瘤标志物，但其特异度较低，临床应用有一定的限制。HE4 是一种新的卵巢癌标志物，已被证明在卵巢癌组织中表达显著，但在正常卵巢中不太可能表达［4］。因此，HE4 测试对诊断卵巢癌有很大价值，但因其敏感度不高，在应用中也存在一定的影响。为了提高卵巢癌早期的诊断率，Moore等［5］提出卵巢癌风险预测模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA），ROMA 指数是CA125 和HE4 的结合，对诊断卵巢癌具有较高的特异度和敏感度，可以较大程度减少假阴性率，提高卵巢癌诊断的准确性。验后概率主要是衡量测试结果异常时疾病进展的可能性，在实际工作中它有更多的临床意义。验后概率的基本原理是贝叶斯定理，即根据敏感度和特异度计算不同疾病概率的测后概率，以确定不同疾病发生的概率，这是一种基本的概率学理念，有助于医学工作者更好的理解诊断实验结果，应用在对疾病的风险管理方面［6］。通过meta 分析得出的似然比推算验后概率，为临床应用ROMA指数诊断卵巢癌提供更多信息。

meta 分析是一种新的文献分析方法，通过增加样本量的方式来改善和加强测试的有效性，从而提高结果的可信度。通过这些大型随机对照试验为临床医生提供了大量的证据，以便对卵巢癌患者进行早期检测和及时给予治疗。因此，本研究利用循证医学Meta分析，全面收集国内外相关文献，评价ROMA 指数对卵巢癌的诊断价值［7］，同时结合合并敏感度（sensitivity，Sen）、合并特异度（specificity，Spe）、合并阳性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、合并阴性似然比（negative likelihood ratio，-LR）、诊断优势比（diagnostic odds ratio，DOR）和合并受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic curve，SROC）等指标，且应用似然比推算出验后概率，进一步探讨ROMA 指数在临床诊断卵巢癌的应用价值。

资料与方法

1.研究对象

所有金标准病理诊断为卵巢癌的患者及作为对照组的卵巢良性疾病病例和健康体检人群，通过采集研究对象的静脉血进行检测，计算出ROMA指数数值。

2.文献检索策略

在英文文献检索PubMed 数据库的和中国知网（CNKI）数据库中，检索2009 年1 月至2021 年12 月以ROMA 指数、卵巢癌、ROMA、ovarian cancer为关键词的中英文文献。

3.纳入标准和排除标准

⑴纳入标准：对卵巢癌进行了ROMA 指数计算；纳入的文献是2009年1月至2021年12月在国内和国外发表的；所选文献中数据需存在卵巢癌组、对照组的病例对照。⑵排除标准：每组对照样本量少于50 例；无法提取ROMA 指数的阳性、阴性原始数据的文献；病例未进行病理金标准确诊；重复发表的文献。

4.资料提取与质量评价

4.1.文献筛选与资料提取 根据制定的纳入标准阅读了所获得的文献标题和摘要，然后对符合初步筛选标准的文献进一步阅读全文，以确保纳入的文献符合纳入和排除标准，最终纳入13 篇符合的文献。从纳入的文献中获得以下数据：研究的作者、发表时间、每组病例数、ROMA 指数诊断卵巢癌的真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）。

4.2.质量评价与数据分析 ⑴质量评价：运用Review Manager 5.4 软件采用QUADAS-2（Version 2 of the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies）量表对所纳入的文献进行质量评价［8］，主要考虑4个方面：病例的选择、要评估的研究、黄金标准，以及病例的过程和进展。⑵数据分析：采用标准的Meta分析方法对纳入的文献进行诊断分析，使用Stata 15.1 统计软件计算所纳入文献的合并敏感度、合并特异度、合并阳性似然比、合并阴性似然比、DOR，并绘制和分析SROC，估计SROC 曲线下面积（area under curve，AUC），同时应用似然比推算出ROMA 指数诊断卵巢癌的验后概率，95%置信区间（CI）被用作每个统计数字的区间估计。采用I2检验来分析研究之间效果大小的异质性，如研究间存在统计学异质性（P≤0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型分析；反之，则对每个研究采用固定效应模型。进行发表偏倚检验，结果以漏斗图呈现。

结果

1.纳入文献基本情况

通过检索并结合纳入标准和排除标准共选取纳入符合的中英文文献13 篇，共3 167 例，其中卵巢癌组共1 391 例样本，对照组共1 776例样本。文献选择过程见图1，收录的文献具体情况见表1。根据QUADAS-2 质量评估量表进行质量评价，被纳入的文献整体质量较好，见图2、图3。

表1 纳入文献数据情况

图1 文献筛选流程图

图2 质量评价结果条形图

图3 质量评价结果

2.meta分析结果

文献的异质性分析结果显示存在异质性（P≤0.1，I2＞50%），采用了随机效应模型进行分析，其合并敏感度为0.91（95%CI0.88～0.94），合并特异度为0.93（95%CI0.83～0.97），见图4。合并DOR 为90.76（95%CI46.12～178.60），见图5。根据SROC 图，可得出AUC 为0.95（95%CI0.93～0.97），见图6，综合SROC平面上的点分布呈臂长模式，表明调查之间存在阈值效应导致的异质性，各研究对卵巢癌的诊断比汇总见表2。合并阳性似然比为12（95%CI5.1～30.4），合并阴性似然比为0.09（95%CI0.07～0.13），前比=验前概率∕（1-验前概率）。诊断概率：验后比=阳性似然比×验前比；诊断概率=验后比∕（1+验后比）。漏诊概率：验后比=阴性似然比×验前比；漏诊概率=验后比∕（1+验后比）。

表2 各研究对卵巢癌的诊断比汇总

图4 ROMA指数诊断卵巢癌的灵敏度（A）与特异度（B）森林图

图5 ROMA指数诊断卵巢癌的DOR森林图

图6 ROMA指数诊断卵巢癌的SROC

图7 ROMA指数诊断卵巢癌的验后概率图

3.偏倚分析

倒漏斗图是一种定性识别发表偏倚最常用的方法，如果漏斗图是对称的，意味着没有偏差，如果有偏差，漏斗图是不对称的［22］。由于漏斗图是基于这样的假设：效果大小的准确度与样本量成正比，样本量小的研究准确度低，分布在底部，分散在四周，而样本量大的研究则相反。Deek漏斗图中，P＞0.1，认为没有足够证据证明发表存在偏倚。在本研究中，使用Stata 15.1软件进行分析，以DOR 为横坐标，以1∕［root（ESS）］为纵坐标绘制Deek 漏斗图，见图8。Deek 对称性检验显示P=0.79，说明纳入的文献不存在发表偏倚。

图8 ROMA指数评估卵巢癌风险偏倚分析漏斗图

讨论

meta分析是将几个具有相同目的的独立研究结果进行统计分析的过程，可以对研究结果的差异来源进行检验。其目的是增加测试的内容，减少由于随机误差造成的变化，提高测试的效率，得到更为可靠可信的结论。因此，Meta分析能对证据进行更客观的评估，对效应率进行更准确和无偏见的评估，并能说明各研究结果的异质性。

大部分卵巢癌患者在发现时已经处于晚期。因此，提高卵巢癌的早期诊断和进行彻底的术前评估，对患者的治疗和预后非常重要［23］。CA125作为诊断卵巢癌的肿瘤标志物，比其他标志物具有明显的灵敏度优势［24］。但其特异度不高，因此，许多科学家努力研究诊断卵巢癌的新型肿瘤标志物，2008 年Moore 等［25］研究表明，血清HE4 敏感度和特异度比CA125 高，而二者联合对卵巢癌诊断的灵敏度和特异度处于较高水平。因此，Moore 等［5］于2009年提出了ROMA指数。本研究有13 篇论文被纳入meta 分析，以进一步研究ROMA指数对卵巢癌的诊断价值。

本文通过meta 分析显示，合并Sen 为0.91，合并Spe 为0.93，+LR 为12，-LR 为0.09。根据医学统计学相关理论，具有鉴别诊断价值的指标是在特异度75%的前提下，敏感度要高达80%以上［26］。ROMA 指数已被发现对诊断卵巢癌具有高度的灵敏度和特异度，这进一步证实了ROMA 指数对诊断卵巢癌的价值。ROMA指数有着较高的+LR，表明在诊断阳性患者中具有优势。DOR是阳性似然比和阴性似然比的比值，该值越高说明诊断试验的鉴别能力越好，本次研究DOR 为90.76。在Meta 分析中，SROC 上最接近左上角的点是该指标灵敏度和特异度的最佳位置，本研究得到的SROC图可以得出所纳入的研究文献敏感度和特异度都较高，同时AUC 在0.9 以上，说明诊断价值高。本研究SROC 图所得出的AUC 也可以看出，RONA 指数在卵巢癌的诊断中很重要。ROMA 指数是研究人员在2009 年根据CA125 和HE4 计算出的卵巢癌风险预测模型，它减少了一个因素的假阳性率，提高了卵巢癌诊断的灵敏度和特异度［27］。同时，本研究通过似然比推算并绘制图表得出，当验前概率为2.7%时，ROMA 指数对卵巢癌的诊断概率为26%，漏诊率为0。从数据可以看出，在人群筛查卵巢癌时，由于患病率仅为2.7%，正常人中也可能出现相当一部分的假阳性。因此，在人群筛查中，被检者出现异常结果但又未出现症状时，不能轻易作出判断，但是当ROMA 指数正常，被检者无异常症状时，可以排除卵巢癌的可能。

本研究具有一定的创新性，但也存在一定的局限性。ROMA 指数近年来在卵巢癌的诊断中有一定的作用，而且有许多科学家在这一领域进行了研究。本文通过增加样本量，对一些独立研究的结果进行了系统、客观和全面的分析，这有助于改善和加强测试的有效性，从而提高结果的可靠性。并且，通过引入验后概率这一方法，弥补敏感度、特异度等指标难以达到临床价值评价这方面的不足，在临床工作中，可以根据结果异常时来判断患疾病的风险，为临床提供更多的信息。局限性：所纳入的文献主要以中英文为主，未纳入其他语言的相关文献，在语言上容易造成偏倚；选取文献时，未注意到文献所确定的阈值及实验方法，这些因素可能对诊断结果存在异常；选取文章时未注意文献中研究对象的年龄、种族等信息，可能会对本研究有一定的影响。

综上所述，ROMA 指数对卵巢癌诊断的特异度和灵敏度较高，是对卵巢癌诊断的有利指标。但由于所纳入的文献病例分散，后期研究中还需要收集更多的样本来证实。本研究证实了ROMA 指数对卵巢癌的诊断的特异度和灵敏度较高，且ROMA 指数是诊断卵巢癌的有利指标，该研究得出ROMA 指数诊断卵巢癌的验后概率，为临床医生应对卵巢癌提供更多信息，以便对卵巢癌患者进行早期的检测和风险管理。

作者贡献声明谢燕：研究设计、文献删选、数据提取、统计分析、撰写文章；陈玉莹：研究设计、文章修改、统计分析；江锦鸿：研究设计、指导