急性白血病合并肝结核1例

王晓毅 阎拂蒙 于洁 邓秀芝 王毅力

威海市立医院血液科，威海 264200

血液病患者尤其在化疗后中性粒细胞缺乏时极易合并各种病原体感染而引起发热［1］。急性白血病患者合并肺结核常见，但合并肝结核少见［2］。现报道1例威海市立医院收治的急性白血病患者化疗后出现发热，初期考虑隐球菌感染可能，后经影像学、肝组织病理检查及诊断性抗结核治疗等，最终诊断为肝结核。

临床资料

患者，女，21 岁，既往体健，因“胸闷、憋气半月”于2020年6月8日收治于威海市立医院呼吸科。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏76次∕min，呼吸19次∕min，血压117∕69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神一般，轻度贫血貌，全身皮肤黏膜未见出血点；右下肺呼吸音低、叩诊浊音，左肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心律齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹软，肝肋下未触及，脾左肋下约4 cm质韧、表面光滑、无压痛，双下肢无水肿。胸腹CT：右侧胸腔积液；右肺多发斑片影，左肺小斑片状磨玻璃影，考虑炎症；脾脏增大；肝脏形态、大小未见异常改变，肝实质未见异常密度灶。血常规：白细胞（WBC）计数为33.55×109∕L，血红蛋白（Hb）为95 g∕L，血小板（PLT）计数为67×109∕L；外周血白细胞形态可见原始细胞。骨髓穿刺示急性淋巴细胞白血病，骨髓涂片全片以淋巴细胞系统增生为主，原幼淋巴细胞占91%；骨髓细胞免疫分型符合急性T 淋巴母细胞白血病阶段。综合患者临床资料最终确诊为急性T 淋巴母细胞白血病。2020年6月9日转入血液科，完善乙型及丙型肝炎相关检查未见异常，结合呼吸科相关检查考虑合并肺部感染，给予哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。2020年6月10日开始按VDCLP 方案：长春地辛（4 mg，第1、8、15、22 天）+柔红霉素（45 mg∕m2∕d，第1～3天、第15～17天）+环磷酰胺（450 mg∕m2，第2、5、16、19 天）+培门冬酶（3 750 IU，第4、19 天）+泼尼松龙（60 mg∕d，第1～14 天；30 mg∕d，第15～21 天；15 mg∕d，第22～28 天）化疗，1 周后进入骨髓抑制期。2020 年6 月17 日血常规：WBC 计数为0.25×109∕L，中性粒细胞计数为0.04×109∕L，Hb 为67 g∕L，PLT 计数为19×109∕L。2020 年6 月18 日出现高热，最高39.8 ℃，畏寒，无寒战，咳嗽，咳少量黏白痰，C-反应蛋白为102.21 mg∕L，血培养未培养出致病菌，胸部CT 双肺见斑片状密度增高影，痰查结核杆菌阴性，痰培养出肺炎克雷伯菌（+++）中量、产ESBLs菌株、多重耐药，考虑肺部感染加重，结合药敏试验结果停用哌拉西林他唑巴坦，改用美罗培南治疗后体温控制。2020年7月16日复查骨髓细胞形态学未见原始淋巴细胞，白血病微小残留可见1.12%异常T淋巴母细胞，基本达到完全缓解状态。2020年7 月23 日患者再度出现高热，最高39.6 ℃，无咳嗽咳痰，无腹痛腹胀等症状，血常规：WBC 计数为10.34×109∕L，中性粒细胞计数为7.56×109∕L，Hb为82 g∕L，PLT计数为382×109∕L。炎症指标：C-反应蛋白为123.01 mg∕L、降钙素原为0.19 μg∕L、血沉为52 mm∕h。肝功：谷丙转氨酶70.4 U∕L，谷草转氨酶、直接胆红素及间接胆红素均正常。胸腹部CT：左肺下叶磨玻璃影、肝内多发结节、脾大，给予美罗培南并替考拉宁等抗细菌感染，发热未控制。2020 年7 月27 日超声引导下肝结节穿刺活检，病理：肝窦充血、肝细胞肿胀、部分呈空泡样改变，可见纤维结缔组织增生，其内淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞聚集。同期行3 次血培养及2 次G 试验、GM 试验均阴性。结合血液疾病特点考虑存在播散性隐球菌感染可能，加用氟康唑治疗，仍反复高热，调整为卡泊芬净、伏立康唑加强抗真菌感染力度，体温未控制。2020年8月9日磁共振（MR）示（图1）：⑴肝内多发异常信号，不除外感染，请结合临床除外白血病细胞浸润；⑵脾大。患者骨髓细胞学及白血病微小残留提示白血病控制，临床不考虑白血病细胞浸润，其持续高热，抗感染治疗效果差，2020 年8 月17 日转至省级三甲医院，予两性霉素B 等继续抗真菌感染，仍发热，遂于8月26日再次超声引导下肝结节穿刺活检，病理报告：肝细胞中度脂肪变性并广泛纤维结缔组织增生，其内查见多灶性干酪样坏死，坏死局部肉芽肿形成，坏死中央区大量中性粒细胞渗出。根据患者病历资料考虑结核病变可能性大。随后诊断性给予异烟肼（0.3 g，qd）、利福平（0.45 g，qd）、吡嗪酰胺（0.75 g，bid）、乙胺丁醇（0.75 g，qd）抗结核治疗，体温渐降至正常，最终诊断为肝结核。2020 年9 月5 日出院，规律口服上述抗结核药物，9 月29 日于威海市立医院复查MR（图2），见肝内多发异常信号较前减少，继续抗结核治疗，并规律化疗控制急性白血病，监测病情稳定，未再出现高热。

图1 患者，女，急性白血病合并肝结核，抗结核治疗前肝脏MR示肝内多发异常信号 图2 患者，女，急性白血病合并肝结核，抗结核治疗后肝脏MR示肝内异常信号较抗结核治疗前减少

讨论

肝结核是肺外结核的一种，在临床中属于极少见的疾病［3］。我国2019 年所登记报告的73.8 万例结核病患者中，肺外结核只占5%，而且基本是结核性胸膜炎，其他肺外结核则少见，仅占0.66%［4］。大部分血液肿瘤患者在化疗后易发生中性粒细胞缺乏，常常合并各种感染从而引起发热，感染部位以肺最常见，次之分别为肛周、上呼吸道、血流等，对病原体的分析结果显示涵盖了细菌、真菌、病毒等［1］。在这些血液病相关感染的研究中，相较于其他病原体，结核感染并不多见，肝脏也不是感染的常见部位，而关于急性白血病患者肝结核的报道则更少［5-7］。李虹艾等［2］分析国内229 例白血病合并结核感染病例，其主要以肺结核为主，仅有的29例肺外结核中并未述及存在肝结核。推测原因并非白血病患者不易合并肝结核，而是肝结核临床表现不典型，一般辅助检查缺乏特异性，易出现误诊或漏诊，加之二者间诸如发热、肝脾肿大、贫血等表现相似，容易产生混淆，进一步增加了肝结核的诊断难度［8-9］。

发热是肝结核最常见的临床表现，国内方秀才等［10］分析北京协和医院35 年间经病理确诊的52 例肝结核患者中有50 例表现为发热，且热型多为弛张热，亦可表现为不规则热和午后低热，往往伴有腹胀、腹痛，多为右上腹或肝区持续性胀痛、隐痛，黄疸和腹水、腹部包块等并不常见，85%～95%的患者存在不同程度肝肿大，约半数伴有脾肿大及周围淋巴结肿大等。肝结核的普通实验室检查可有贫血、白细胞增多或减少、血沉增快、谷丙转氨酶及胆红素升高、碱性磷酸酶升高、低白蛋白血症以及γ-球蛋白增高等

表现［10-11］。虽然这些普通的实验室指标并不具有特异性，对结核的诊断与鉴别诊断意义不大，但相较血液病患者来说，是比较容易获得的实验室检查，当血液病患者出现发热时应关注此类检查结果，以期尽早发现异常、扩展诊疗思路［12］。若发热原因一时未查明，可以通过鉴别结核特异性及灵敏度相对较高的结核感染T 细胞斑点试验、实时荧光PCR、基因芯片技术、DNA测序等检测方法，帮助临床医师鉴别、判断［13］。

肺结核通过典型的临床表现、肺部影像和病原学检查诊断相对容易，而肺外结核临床表现多样，尤其肝结核影像学缺乏特异性。因此，通过穿刺活检或手术等获取组织病理学证据是确诊的最直接方法，但肺外结核发病部位含菌量低、穿刺部位易出血影响取材等因素致使其诊断困难［14-16］。针对缺乏病理学或细菌学诊断证据而临床高度怀疑肝结核者，诊断性抗结核治疗也是临床确诊的有效手段［17］。

本文报道的该例急性白血病合并肝结核患者，前后两次肝结节穿刺活检以获取病原学证据，但初次肝结节穿刺活检期间并未考虑到结核感染。给予广谱强有力的抗细菌、真菌治疗，体温未得到有效控制，于外院继续抗真菌治疗无效。再次行肝结节穿刺活检结合临床资料考虑存在结核感染，经诊断性抗结核治疗有效，最终确诊。分析本例未及时诊断肝结核的原因包括以下几点：⑴肝结核影像学表现多样、不具特异性［18］；⑵肝结核活检组织病理学检查未见典型表现；⑶急性白血病疾病本身的临床表现如发热、贫血、肝脾大等与肝结核表现相似［9］；⑷受血液疾病，尤其中性粒细胞缺乏时多合并革兰阴性菌、真菌感染等影响，临床医师惯性思维，未早期考虑到结核病，未行结核感染相关检查等［12，19］。

对于机体免疫力低下，诸如急性白血病患者，尤其在化疗后中性粒细胞缺乏时期，若出现发热原因不明，经抗细菌、真菌感染治疗无效，需考虑其他病原体感染可能，积极查找病原学证据［19］。除相应的实验室、影像学、病理学检查之外，对怀疑结核感染者，进行诊断性抗结核治疗是必要的［9，20］。另外，由于血液病患者自身免疫力低且常常需要使用糖皮质激素、化疗甚至骨髓移植等治疗措施，存在潜伏性结核感染激活风险，故开始治疗前应常规完善结核感染的相关检查［21］。而本例患者虽行痰查结核杆菌，但自始至终未进行结核菌素试验及T 细胞斑点试验检测等，故在临床工作中应完善相关检查，避免延误疾病诊断、治疗。

作者贡献声明王晓毅：论文撰写；阎拂蒙：资料收集；于洁：行政支持；邓秀芝：论文修改；王毅力：指导