奈玛特韦片/利托那韦片治疗COVID-19 早期预后不良的危险因素及预测模型构建

黄文辉，许燕玉，郝晓伟，林 冠，欧阳山丹，王佳坤，陈锦珊 （.第九〇九医院/厦门大学附属东南医院药

剂科, 福建 漳州 363000；2.第九一〇医院药剂科, 福建 泉州 362000；3.陆军第七十三集团军医院药剂科, 福建 厦门361001）

据世界卫生组织最新数据，截至2023 年3 月7 日，全球已报告新型冠状病毒肺炎（COVID-19）确诊病例约7.6 亿例，死亡超过686 万例[1]。目前，抗病毒治疗可以抑制病毒复制，加快病毒清除，减轻炎症及免疫反应等，被认为是降低COVID-19 重症率、住院率及死亡率的重要手段之一[2]。2021 年12 月，美国食品药品监督管理局批准奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）的紧急使用授权申请，使其成为治疗COVID-19 的新型口服药物。2022 年2 月，国家药品监督管理局附条件批准Paxlovid 进口注册[3]，用于成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19 患者。国外多项研究已经证实，Paxlovid 能显著降低COVID-19 患者的病毒载量、全因住院率、重症率和死亡率等[4-5]。然而，目前罕见报道中国人群使用Paxlovid 的疗效等相关数据。鉴于人种差异及病毒变异，开展此类研究十分必要。本研究旨在探索中国人群中Paxlovid对COVID-19 患者早期预后不良的危险因素，并构建预测模型，以期为提高该类患者的救治效果提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2023 年1 月至2023 年3 月于闽南地区3 家军队三甲医院（第九〇九医院、第九一〇医院和陆军第七十三集团军医院）使用Paxlovid的COVID-19 住院患者。纳入标准：①COVID-19 患者，诊断及临床分型符合《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第10 版）》的标准[6]；②年龄≥18 岁；③用药时间≥3 d。排除标准：①未使用Paxlovid 的患者；②Paxlovid停药28 d 内失访的患者；③合并心、肺、肝、肾等重要器官严重损害者；④联合与Paxlovid 存在严重相互作用的药物；⑤资料不全者等。本研究经牵头单位第九〇九医院伦理委员会批准通过。

1.2 收集资料

收集患者的一般资料（性别、年龄、体重）、发病天数、Paxlovid 疗程，合用药及辅助治疗情况、用药前的检查指标[血氧饱和度、核酸检测阈值循环数（CT 值）、淋巴细胞计数、估算的肾小球滤过率（eGFR）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、三酰甘油（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、肌酸激酶（CK）、C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、D-二聚体等]、合并疾病[高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肺病等]；结局指标[6]：Paxlovid 停药28 d 内若出现死亡或进展为重型、危重型COVID-19 者则定义为早期预后不良；若Paxlovid 停药28 d 内出现COVID-19 中型、轻型或痊愈者以及停药超过28 d 出现死亡或进展为重型、危重型COVID-19 者则定义为非早期预后不良。发病天数定义为患者首次出现临床症状或获得核酸检测阳性结果至第一次使用Paxlovid 的日期。

1.3 统计学方法

运用SPSS 21.0 软件进行统计分析，连续变量符合正态性分布的数据，采用表示，组间采用独立Student’st检验；不符合正态性分布的数据采用中位数（四分位数间距）表示，组间采用Man-WhitneyU检验；二分类变量以例数表示，采用χ2检验。单因素分析中P<0.05 的变量，以向后LR法进入二元Logistic 回归分析。采用受试者工作特征曲线（ROC）计算曲线下面积（AUC）评估模型的预测效能。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

2023 年1 月至2023 年3 月于闽南地区3 家军队三甲医院使用Paxlovid 治疗的COVID-19 住院患者共129 例，经筛选最终纳入92 例进行分析。其中，男69 例（75.00%），女23 例（25.00%），平均年龄（76.26±15.81）岁，体重（62.86±10.69）kg，发病天数（8.60±5.94）d，核酸检测CT 值（27.84±5.52）。

2.2 早期预后不良的情况

92 例Paxlovid 治疗的COVID-19 患者中，早期预后不良者有31 例（33.70%），其中，死亡11 例（35.48%），危重型17 例（54.84%），重型3 例（9.68%）。

2.3 单因素分析

比较早期预后不良组与非早期预后不良组的患者一般资料、发病天数、检查指标、合并疾病、合用药及辅助治疗等情况，结果显示两组在发病天数、淋巴细胞计数、AST、CRP、PCT、D-二聚体等12 项临床指标有相关性（P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床资料的单因素分析

2.4 构建Logistic 回归模型

采用二元Logistic 回归分析，结果显示其中发病天数、淋巴细胞计数、AST、CRP 和联合呼吸机辅助通气等5 项临床指标是Paxlovid 早期预后不良的独立危险因素，见表2。上述5 项独立危险因素构建Logistic 模型方程，Logit（P）=-8.371+0.126X发病天数+2.019X淋巴细胞计数+0.023XAST+0.016XCRP+3.528X联合呼吸机辅助通气。采用H-L 法（Hosmerand-Lemeshow test）对模型的拟合度进行检验，结果显示模型拟合良好（χ2值=10.480，P=0.233），模型的理论准确度为89.10%。

表2 Paxlovid 早期预后不良多因素logistic 分析

2.5 ROC 曲线的预测分析

将上述回归方程转换后得出联合预测因子的计算公式，Y联合预测因子=7.875X发病天数+126.188X淋巴细胞计数+1.438XAST+XCRP+220.500X联合呼吸机辅助通气，计算92 例患者的Y联合预测因子值，绘制ROC 曲线，见图1。分别计算发病天数、淋巴细胞计数、AST、CRP 和联合呼吸机辅助通气和联合预测因子AUC，其中联合预测因子AUC 最大为0.939（P<0.001），预测价值最优。取约登（Youden）指数最大时即0.756，最佳临界值447.920，敏感度0.903，特异性0.852，见表3。

图1 各独立危险因素及联合预测因子的ROC 曲线

表3 各危险因素对Paxlovid 早期预后不良的预测价值

3 讨论

Paxlovid 是奈玛特韦片150 mg 和利托那韦片100 mg 组成的组合包装。奈玛特韦是一种SARSCoV-2 主要蛋白酶Mpro3C-样蛋白酶（3CLpro）的拟肽类抑制剂，能抑制病毒复制。利托那韦是HIV-1 蛋白酶抑制剂，对新冠病毒SARS-CoV-2 Mpro 无活性，但可以通过抑制肝药酶CYP3A 介导的奈玛特韦代谢，升高奈玛特韦血药浓度，而发挥协同作用[7]。本研究中，33.70%使用Paxlovid 治疗的COVID-19 患者出现早期预后不良，其原因可能与药物特点和患者因素有关。据文献报道[8]，大量Mpro 突变可能诱导对Paxlovid 的抗药性，从而导致治疗失败影响患者预后，但另有研究表明，在对731 份样本进行分析后，并未发现Mpro 突变和Paxlovid 治疗失败之间存在显著的联系[9]。同时，有文献报道Paxlovid 治疗后7 d 和30 d 的COVID-19复发率分别为3.53%和5.40%[10]，通常患者的病情较轻，但仍有1.35%的患者出现呼吸衰竭需入住ICU[11]。

患者的发病天数是影响Paxlovid 早期预后不良的独立危险因素之一。《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第10 版）》推荐Paxlovid 用于发病5 d以内的轻、中型且伴有进展为重症高风险因素的成年患者[6]。有文献报道发病时间超过5 d，核酸检测CT 值<30 者也可使用Paxlovid[12]。但在变异毒株奥密克戎感染的情况下，绝大多数二次传播发生在症状出现后5 d 之内，在症状出现后8 d 未检测到传染性病毒[13-14]。因此，Paxlovid 治疗发病5 d后患者的有效性和安全性目前尚不明确。本研究结果显示，患者发病时间越长，Paxlovid 治疗的预后越差。

一项针对国内125 例COVID-19 住院患者临床特征的研究显示，1/3 的患者出现淋巴细胞计数降低，约20%患者存在不同程度的ALT 和AST 升高，70.4%患者的CRP 高于正常范围，且与非危重患者相比，危重患者的淋巴细胞水平更低，CRP、IL-6 等炎症指标更高，差异具有统计学意义（P<0.05）[15]。从本研究结果同样可以看出，较低的淋巴细胞计数和较高的AST、CRP 均提示COVID-19患者进展为危重型的风险高，故使用Paxlovid 治疗的预后效果较差。

联合呼吸机辅助通气仅适用于出现呼吸衰竭的危重型COVID-19 患者。本研究结果显示，Paxlovid联合呼吸机辅助通气治疗时早期预后不良的风险高，推测可能与重型、危重型COVID-19 患者使用Paxlovid 抗病毒治疗效果不佳有关。Paxlovid 说明书及第10 版诊疗方案仅推荐Paxlovid 用于有重症高风险因素的轻至中度COVID-19 患者。Paxlovid在国外获批上市主要基于一项EPIC-HR 研究，该研究纳入的人群同样是重症高风险因素、轻至中度成年的COVID-19 患者[9]。因此，对于重型、危重型COVID-19 患者使用Paxlovid 的循证依据不足。

目前仍缺乏构建预测模型以评估Paxlovid 治疗后早期预后不良的风险。根据本研究所构建方程发现，当Y联合预测因子值大于447.920 时，提示Paxlovid 治疗后早期预后不良的风险高，建议采取更积极的治疗措施包括联合其他抗COVID-19 药物等。本研究可能存在不足之处，未来可通过大规模的临床应用和更多临床研究数据提供足够的循证依据。