某三甲中西医结合医院自制制剂定清片临床应用分析

徐 熠，杨月红，黄 瑾，王 婕，刘 静，吴铁军 （1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院：a.药学部；b.血液内科, 上海 00437；.上海中医药大学附属龙华医院药学部, 上海 0003）

定清片是我院经典自制制剂，是上海市名老中医、著名血液病专家黄振翘教授研制的含砷复方中药制剂，作为本院自制制剂治疗白血病已在临床应用五十余年。多年临床应用表明，定清片能够显著改善白血病患者生存质量，减轻化疗引起的恶心、呕吐、骨髓抑制等毒副作用[1]。

定清片由雄黄、党参、青黛、牡丹皮等12 味药物组成，能泻火散结、扶正固本、解毒消肿，用于血液肿瘤、白血病细胞异常增生等[2]。定清片方中，雄黄性温味辛，功能败毒抗癌、燥湿祛痰；党参性味甘平，功能补中益气、健脾益肺，两药合用败毒抗癌、扶正达邪，共为君药。雄黄含砷，故既是生理活性物质，也是引起中毒的主要毒性物质[3]，治疗量与中毒量接近，使用不当会出现中毒及不良反应。本研究通过对定清片临床应用情况的分析，评价其用药合理性，以规范临床用药，确保临床安全、合理用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究通过医院信息系统（HIS）提取本院2020 年8 月1 日 至 2021 年8 月1 日门诊使用含定清片的所有电子处方。提取数据包括患者的基本信息（患者ID、年龄、性别等）、临床诊断（西医诊断、中医诊断、中医证型）、定清片（规格42 片/瓶）药品的使用信息（用法用量、使用疗程等）、联合用药情况（用法用量、使用疗程等）。

1.2 方法

以传统中医药理论知识、药品说明书为依据，参照《医院处方点评管理规范（试行）》、《处方管理办法》、《中成药临床应用指导原则》和《中国药典》（2020 年版）的有关规定，由临床药师分别对使用定清片患者的基本信息（年龄、性别）、使用科室、临床诊断（中医辨证）进行分析，并对其用法用量、药物相互作用等项目的合理性进行分析。数据采用Excel 2019 软件进行分析处理。

2 结果

2.1 基本情况

2.1.1 患者性别分布

2020 年 8 月 1 日至 2021 年 8 月1 日门诊患者使用定清片的人数为 4 796 人，其中男性2 369人，占比为 49.40%，女性为2 427 人，占比为 50.60%。

2.1.2 患者年龄分布

门诊使用定清片年龄最小的患者为7 岁，年龄最大的患者为 96 岁，病患年龄主要集中在51～80 岁年龄段，见图1。

图1 门诊使用定清片患者年龄分布

2.2 定清片使用科室分布

定清片的主要使用科室有血液内科、老年病科、传统医学科等，见表1。血液内科的开方数占98%以上，人均使用疗程为28 d。

表1 定清片的使用科室

2.3 定清片使用适应证合理性分析

定清片功效为泻火散结、扶正固本、解毒消肿。主要用于血液肿瘤、白血病细胞异常增生等疾病。4 796 例患者中所开具处方的西医诊断主要为慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病等122 种疾病，其中排名前十位的西医诊断见图2。中医诊断有痰毒、虚损病、虚劳病等41 种病，脾肾亏虚证、痰瘀互结证等70 个证型，排名前十位的中医诊断见图3。其中，有12 张处方开具适应证为2 型糖尿病、湿疹等，未见中医诊断（表2），不合理率为0.25%。

表2 适应证不适宜处方

图2 定清片开具处方主要西医诊断分布前十位

图3 定清片开具处方主要中医诊断分布前十位

2.4 定清片用法用量合理性分析

定清片用法用量为每日3 次，每次4 片，口服。定清片的组成中含雄黄，每片中含雄黄0.008 4g。雄黄主要为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷，其性温，味辛苦，有毒。依据2020 年版《中华人民共和国药典》[4]规定，雄黄起始剂量为每日0.05 g。口服雄黄的剂量调整：监测血砷浓度，对血砷浓度不足者，逐渐增加雄黄剂量0.1 g/d，雄黄最大剂量0.3 g/d[5-6]。所以定清片在临床应用中建议开具单次剂量不超过12 片，如单次小于6 片则用量过小，达不到药效，如单次超过12 片则每日3 次属于超剂量使用。

4 796 张处方中，用法用量不适宜的处方有74 张，占1.54%。所涉及的不适宜用法用量有1 次/日、2 次/日、单次超剂量及使用了“遵医嘱”等字句（表3）。

表3 定清片用法用量合理性

2.5 定清片重复用药合理性分析

定清片由12 味药组成，对定清片中的中药药味与草药方中的药味重复率进行审查。4 796 张处方中，共有3 431 张处方同时开具了中药饮片，对其中中药饮片与定清片中药味重复50%以上（≥6 味药味）的比例进行统计，重复率大于50%的共有308 张处方，占6.42%。其中重复6 味药有230 张，重复7 味药的71 张，重复8 味药的7 张（表4）。

表4 重复用药的处方

2.6 定清片联合用药合理性分析

4 796 张处方中，共有3 431 张处方同时开具了中药饮片，1 535 张处方同时开具了中成药、西药（表5）。存在药物相互作用的共有203 份，占4.23%，其中与硝酸盐﹑硫酸盐类联合用药处方64 张；与麻精药物联合用药的有10 张；与降糖药、利尿剂和阿司匹林等联合用药的有122 张；与环孢素、益生菌、小檗碱等联用的有7 张。

表5 定清片联合使用频率前10 的中成药、西药

2.6.1 与定清片中雄黄的相互作用

雄黄及含雄黄的中成药，不宜与硝酸盐﹑硫酸盐同服。因为后者在胃肠道中能分解出硫酸、硝酸，使雄黄中硫化砷氧化生成三氧化二砷，毒性增加，发生砷中毒[7]。另外，雄黄中硫化砷会与亚铁盐生成硫化砷酸盐，降低效用，也不宜与其合用。在4 796 张处方中，有64 张处方存在与上述三种盐类联用的情况，见表6。在用药过程中需密切关注联用过程中可能出现的毒性反应，在开具处方时需谨慎。

表6 与定清片中雄黄存在相互作用的药物使用情况

2.6.2 与定清片中冰片的相互作用

在4 796 张处方中，有10 张处方联合第二类精神药品使用（表7），定清片中含有冰片[8]，冰片与镇静药、麻醉药等中枢神经抑制药配伍应用时，用量必须减少，以免引起或加重脑毒性。

表7 与定清片中冰片存在相互作用的药物使用情况

2.6.3 与定清片中甘草的相互作用

定清片中含有甘草，甘草如与排钾性利尿剂如氢氯噻嗪、呋塞米合用时会加重发生低血钾[9]。生甘草是肝药酶诱导剂，当生甘草及其制剂与胰岛素、降糖药、降脂药等合用，有可能使后者代谢加速，半衰期缩短，药效减弱[10]。在4 796 张处方中，有41 张处方联合使用了降糖药（表8），联合用药过程中需注意患者的血糖变化。含甘草制剂与阿司匹林联用能使肝药酶活性降低，可使某些药物代谢延缓，血中浓度升高，半衰期延长，疗效提高，也可发生严重的毒性反应[11]。同时甘草中的甘草次酸会增加消化道溃疡的发生率，联合使用阿司匹林会增加出血风险。有81 张处方联合应用了阿司匹林肠溶片（表8），在用药过程中需注意患者是否有消化道出血风险。

2.6.4 与定清片中黄连的相互作用

黄连中含有黄连素，黄连素[12]可提高环孢素（CSA）血药浓度，与CSA 联用可减少CSA 用量，同用时注意用药剂量。在4 796 张处方中，有4 张处方联合使用了环孢素软胶囊。

黄连素会抑制乳酶生中益生菌的活力，使其失去助消化和润肠能力[13]。在4 796 张处方中，有2 张处方联合使用了双歧杆菌三联活菌。

与含黄连素的药物一起服用，会增加药力，重则可能引发中毒。在4 796 张处方中，有1 张处方同时使用了盐酸小檗碱片。

3 讨论

通过对4 796 张含定清片处方进行分析，可以发现定清片是一个专科特色较为突出的制剂，主要用于慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、急性髓样白血病、恶性淋巴细胞性疾病等。

中药治疗血液疾病遵循祛邪扶正，改善机体免疫力，从多靶点达到干预治疗肿瘤目的。定清片从古方三才封髓丹、加减四君子汤以及六神丸的基础上化裁而来，清泄瘀毒兼以健脾养阴，是经反复临床筛选而制成的中药复方片剂，具有扶正清热解毒的作用[14]。

在4 796 张使用定清片的处方中，51～80 岁的中老年人数占总处方数的77.04%，血液内科的使用比例占98.42%，为其主要诊疗科室。这与该药物的临床诊疗特征一致。

定清片泻火解毒、扶正固本、解毒消肿，用于血液肿瘤。在4 796 张处方中，中医诊断为痰毒、虚损病、虚劳病占69.85%，证型为痰瘀互结证、脾肾亏虚证、正虚邪实证占52%。这与临床血液系统疾病如慢性淋巴细胞白血病淋巴结肿大出现在疾病后期，脏腑精气亏虚，风湿邪毒内侵，伏而不去，酿成痰疲互结，而为痰毒[15]的中医理论相一致。而治法多为祛风化痰、解毒化痕、通络除湿。定清片扶正、清热解毒、消瘾散结与该治法相辅相成。在4 796 张处方中，仍有12 张处方无定清片相关适应证而开具药品，在开具药品时还需注意规范性。

定清片的临床用法用量基本符合说明书相关规定，4 796 张处方中，每日3 次、每次4 片的占比为98.46%。定清片中含有雄黄，雄黄中主要成分含二硫化二砷，此外还含有少量三氧化二砷，使用过量会产生中枢神经毒性，并直接影响毛细血管通透性；也可使血管舒缩中枢麻痹，而导致毛细血管扩张，并可引起肝、肾、脾、心脏等血管的脂肪变性和坏死。在临床使用时，需警惕定清片引起的中枢神经、消化系统、血液系统等损伤，在超说明书剂量、疗程服用时，应特别注意风险。

定清片联合中药使用的处方共3 431 张，占71.54%，涉及中药饮片及颗粒845 个品规，中药与定清片中药味重复率大于50%的处方，占6.42%。定清片联合中成药、西药处方1 535 张，占32.01%，联合用药频率排名前十位的中成药多以败毒抗癌、益气生血、扶正抑瘤为主；西药多以控制肿瘤及相关并发症为主。在联合用药中，硫酸氢氯吡格雷片、硝酸甘油片、琥珀酸亚铁片与定清片中的雄黄存在可能的联合用药风险；右佐匹克隆片等第二类精神药品与定清片中的冰片存在可能的联合用药风险；降糖药与定清片中的甘草存在可能的联合用药风险；环孢素、双歧杆菌、小檗碱等与定清片中的黄连存在可能的联合用药风险。如今中西药联用在临床上非常普遍，联用时可以增效，同时也会产生药物相互作用，影响疗效，如果联用不当还可能增加药品不良反应的发生，因此对定清片的合理应用需要特别注意。

综上所述，定清片在临床血液疾病中使用广泛，疗效显著。在使用过程中也存在部分超说明书适应证及用法用量的处方。在联合用药上，也存在重复用药及潜在的有联合用药风险的处方。因此，在使用定清片的过程中，①建议医生在开具处方时需遵循药品说明书规定，尽量做到辨证论治，确保用药安全，如确需超说明书使用，需经过医院合理用药工作小组专家讨论通过方可开具；②完善中成药的合理用药监控机制，增加处方前置审核规则，对不合理情况及存在潜在用药风险时及时向医生进行反馈；③对医生及患者在定清片的用法用量、使用注意等方面进行用药教育及科普宣传，保障定清片在临床安全合理地使用。