艾司氯胺酮术后镇痛策略的研究进展

莫 娇，王恩福，李 忆，吴志勇，胡志敏，谢海玉

（1. 赣南医学院第一临床医学院；2. 赣南医学院第一附属医院麻醉手术中心，江西 赣州 341000）

疼痛是机体对伤害或创伤的反应，其本身也是一种疾病。1995 年，国际疼痛学会（International association for the study of pain，IASP）将疼痛确定为继血压、呼吸、脉搏、体温之后的“第五大生命体征”［1-2］。术后疼痛是手术后最常见的症状之一，通常手术患者在麻醉药物消除及代谢后，会出现强烈的难以忍受的疼痛。研究发现［3-5］，术后疼痛不仅增加患者术后并发症发生率，还加重患者焦虑、抑郁情绪，造成术后恢复慢等不良情况，因此，有效的术后镇痛方案尤为重要。如今，围术期镇痛多采用术前术后口服、肌注、静注止痛药；术中区域神经阻滞、椎管内镇痛及使用镇痛泵等，临床证实上述方法均安全有效。目前镇痛药物多选择三阶梯疗法，即非甾体类消炎镇痛药及阿片类药物。阿片类药物是治疗术后疼痛、癌性疼痛和慢性疼痛的主要药物。临床需求大，易被过量使用和滥用。有研究指出［6］，应用阿片类药物易引起多种不良反应，如恶心、呕吐、幻觉、噩梦、成瘾等，除此之外，阿片类药物的使用也可能增加癌症术后肿瘤复发率与转移［7-8］。非甾体类消炎镇痛药是一阶梯药物，正常患者使用后易反酸嗳气，胃肠道疾病患者不宜使用［9］，限制了其临床应用。艾司氯胺酮作为非阿片类药物，可避免阿片类药物所引起的不良反应，无非甾体类药物应用限制，未来或将成为术后镇痛药物新选择。研究发现［10］，在围术期应用艾司氯胺酮不但能降低术后疼痛度20%~25%、减少镇痛药物用量约30%~50%，而且能减少术后抑郁的发生率。本文对艾司氯胺酮用于术后镇痛的相关研究进行综述，旨在为其临床应用提供相关的理论依据。

1 艾司氯胺酮概述

氯胺酮在20 世纪60 年代初首次合成［11］，是目前唯一兼具镇静及镇痛作用的静脉麻醉药。氯胺酮包含一个手性中心，可以实现两种不同的空间构型，它们组成一对对映异构体，一个使偏振光右旋即右旋氯胺酮［S（+）-氯胺酮］，另一个使偏振光左旋即左旋氯胺酮［R（-）-氯胺酮］。S（+）-氯胺酮（音译为艾司氯胺酮）和R（-）-氯胺酮，这两种对映异构体对不同受体的亲和力不同［12］。艾司氯胺酮是氯胺酮的高活性异构体，麻醉强度是R（-）-氯胺酮的3~4倍。作为苯环己哌啶类药物，艾司氯胺酮可快速诱导麻醉并发挥镇痛作用，此外，其在抑郁症和双相障碍的治疗中也发挥一定作用。在20 世纪90 年代早期应用于临床麻醉和围术期镇痛［13］。2019年3月被美国食品与药物管理局（Food and drug administration，FDA）批准用于成人难治性抑郁症，2019 年12月被欧洲药物管理局（European medicines agency，EMA）批准用于难治性抑郁症［14］。

2 艾司氯胺酮药理学

2.1 镇痛机制艾司氯胺酮又称为右旋氯胺酮，对门冬氨酸受体和阿片μ 受体的亲和力较氯胺酮高，故具有更强的镇痛作用。艾司氯胺酮进入机体后，可使N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体被非竞争性阻断，同时可依靠变构作用使受体结构发生变化，发挥抗痛觉过敏、使异常疼痛感减轻以及增加疼痛耐受力的效果［15］。艾司氯胺酮主要通过两种不同机制发挥作用，分别为通道阻滞剂和变构调节剂。第一种机制的原理是艾司氯胺酮可降低细胞黏附时NMDA 受体通道打开的概率和频率，其非带电形式是高脂溶性的，因此它可能扩散到细胞的细胞膜，并进入NMDA 受体上的疏水结合位点，这种抑制机制主要表现为通道打开频率的降低，而不是平均通道打开时间的缩短。第二种机制的原理是其将开放通道阻断即降低Ca2+通道开放频率，缩短通道打开时间，阻止Ca2+的内流［16］。此外，它还与阿片受体、单胺受体、腺苷受体等嘌呤能受体相互作用，艾司氯胺酮与这些受体的亲和力是R（-）-氯胺酮的2~3倍，可以通过多种离子通道介导麻醉及镇痛作用［13］。

2.2 药代动力学艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，兼备水溶性和脂溶性，可以被人体有效吸收。氯胺酮的血浆蛋白结合率约为10%~15%［17］，其进入血液后可迅速分布于脑部和其他血流丰富的器官及组织。艾司氯胺酮比氯胺酮、左旋氯胺酮的血浆清除率更高，这提示其代谢更快，艾司氯胺酮终末相半衰期约为11 h［18］，其分布半衰期与氯胺酮相比无明显差别，起效时间与作用时间接近，但静脉注射艾司氯胺酮比静脉注射氯胺酮、左旋氯胺酮的生物利用度更高，可达100%［14］。

2.3 药物代谢过程艾司氯胺酮在肝脏广泛代谢，主要代谢途径通过肝酶CYP450、CYP2B6 和CYP3A4，系统快速全面地N-去甲基化为活性代谢物（S）-去甲氯胺酮，（S）-去甲氯胺酮通过CYP2B6和CYP2A6 酶即CYP 依赖性途径进一步代谢为S-5-羟基去甲氯胺酮和S-5、6-脱氢去甲氯胺酮等代谢产物［11］，这些代谢产物进一步通过葡萄糖醛酸化代谢［19］，大多数代谢产物通过尿液排出，少部分通过粪便排出［20］。

2.4 药物应用优势艾司氯胺酮对交感神经具有兴奋作用，且可抑制神经末梢儿茶酚胺的摄取过程，在麻醉过程中维持一定的心输出量来达到血流动力学的稳定，故可用于血流动力学不稳定的患者。有研究发现［21］，在心脏手术中，艾司氯胺酮作为唯一镇痛剂，既不会加重术后心肌损伤，也不会显著改变血流动力学。此外，艾司氯胺酮还可以降低中性粒细胞整合素表达和白细胞-内皮细胞相互作用，并且抑制单核细胞和巨噬细胞功能，减弱促炎细胞因子的作用［22］，如TNF-a、IL-6、IL-8。亦有研究［23］发现，应用低剂量（0.125~0.25 mg·kg-1）艾司氯胺酮所引起的神经精神不良反应，如致幻、妄想、噩梦等较少见。

3 艾司氯胺酮术后镇痛的临床应用

虽然术后镇痛的镇痛药物给药途径多样，如口服、皮下、静脉内、肌内、透皮、硬膜外或鞘内，但目前研究证实［24］，与常规（口服、皮下或肌内）给药途径相比，使用患者自控镇痛（Patient controlled analgesia， PCA）其疼痛强度更低、患者满意度更高，且患者的自主管理权更能体现。硬膜外自控输注（Patient-controlled epidural analgesia，PCEA）多应用于椎管内麻醉的患者，限制了无硬膜外导管患者的使用，而静脉自控输注（Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）适用于一切有静脉通路的患者，适用性和实用性更高。故本文将重点讲述艾司氯胺酮在PCIA中的应用。

3.1 单独应用于术后镇痛有研究表明［25］，艾司氯胺酮［0.015 mg·（kg·h）-1］单独用于胸腔镜术后镇痛有确切镇痛效果。也有研究显示［26］，对接受剖宫产的产妇术后持续输注小剂量艾司氯胺酮（0.5 mg·kg-1）能提供优于右美托咪定（0.5μg·kg-1）的抗忧郁及镇痛作用。但目前艾司氯胺酮单独用于术后镇痛的研究并不多，可能原因是多数镇痛药物单用所引起的不良反应并不可控，所以一般不推荐单用一种镇痛药物镇痛。已有的研究未能明确术后单用艾司氯胺酮镇痛的不良反应，且目前艾司氯胺酮的成瘾性也未明确，因此更推荐多模式及复合用药的术后镇痛方式。

3.2 复合阿片类药物应用于术后镇痛阿片类药物一直是众多手术术后镇痛的药物基石，但当前美国等地的阿片类药物危机、阿片类药物使用后的不良反应及成瘾性等问题，迫使我们去寻找可以替代或减少阿片类药物使用的其他镇痛药物。目前研究及临床应用中，阿片类药物尚不能完全被替代，但研究人员正尝试将多种镇痛药物与阿片类药物联合应用达到相同或更强的镇痛效果，这不仅可以减少单一镇痛药物的用量，而且还能尽量避免单用药物引起的不良反应。有研究表明［27］，在行肱骨骨折切开复位内固定手术的患者，采用艾司氯胺酮15 μg·（kg·h）-1或25 μg·（kg·h）-1复合舒芬太尼术后镇痛均安全、有效。在行脊柱融合术的患者中［28］，小剂量艾司氯胺酮1.0 mg·kg-1复合舒芬太尼1.5 μg·kg-1镇痛效果更完善，较临床推荐的2 μg·kg-1舒芬太尼术后镇痛用量减少，且有效降低恶心呕吐等不良反应发生率。在混合痔患者术后镇痛中［29］，艾司氯胺酮1.5 mg·kg-1复合舒芬太尼1.5 μg·kg-1术后镇痛效果好。有研究证实［30-31］，食管癌胸腔镜手术患者，术后采用艾司氯胺酮复合舒芬太尼镇痛更安全、有效，不但能提高术后镇痛效果、减少舒芬太尼用量，而且能降低术后炎症因子水平。行剖宫产的患者，因为切口痛、炎性痛等因素，镇痛药物剂量一般较大且多使用阿片类药物，存在剂量依赖性［32］，术后易发生恶心、呕吐［33］。研究发现［34］，应用艾司氯胺酮0.01 mg·（kg·h）-1作为PCIA 舒芬太尼辅助用药可显著降低剖宫产术后14 d 内产后抑郁发生率，减轻48 h 内疼痛，且不增加不良反应发生率。艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1复合氢吗啡酮0.2 mg·kg-1同样可达到满意镇痛效果及缓解产妇抑郁症状［35］。朱宏等［36］发现，艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1联合地佐辛0.5 mg·kg-1用于剖宫产术后PCIA除了上述优点外，还具有改善泌乳的功能。关于艾司氯胺酮用于剖宫产术后镇痛的一项系统评价中也指出［37］，艾司氯胺酮的镇痛效果优于对照组药物（阿片类药物、罗哌卡因、生理盐水等），且对剖宫产术后的急性疼痛更有优势。由此可见，艾司氯胺酮复合阿片类药物术后镇痛是安全有效可行的方案，且艾司氯胺酮剂量为0.5 mg·kg-1时可能达到更优镇痛效果。

3.3 复合非甾体类抗炎药应用于术后镇痛非甾体类药物是非选择性和选择性环氧合酶2 抑制剂［38］，主要通过抑制前列腺素的合成，抑制炎症过程中缓解肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移及吞噬作用，从而达到抗炎镇痛的效果。常见的临床麻醉使用的非甾体类镇痛药有氟比洛芬酯、帕瑞昔布钠、酮咯酸氨丁三醇等。艾司氯胺酮复合非甾体类抗炎药可以避免阿片类药物所引起的大多数不良反应。有研究表明［39］，乳腺癌改良根治术的老年患者，艾司氯胺酮2 mg·kg-1较舒芬太尼1 μg·kg-1复合酮咯酸氨丁三醇90 mg 镇痛效果更好，且术后各时点40 项恢复质量量表评分增加，术后肛门排气时间缩短，恶心呕吐和皮肤瘙痒发生率降低。对于老年患者全髋关节置换手术术后镇痛，小剂量艾司氯胺酮3 mg·kg-1联合酮咯酸氨丁三醇2 mg·kg-1术后镇痛效果好，C 反应蛋白升高程度低，不良精神反应发生率低，患者满意度高，为良好的少阿片术后镇痛方法［40］。综上所述，虽然艾司氯胺酮复合非甾体类抗炎药应用于术后镇痛效果确切，但一方面，国内外对于艾司氯胺酮复合非甾体类药物术后镇痛的研究相对较少，证据尚不充分；另一方面，上述有限的研究结果中显示，艾司氯胺酮复合非甾体类抗炎药较艾司氯胺酮复合阿片类药物剂量较大，可能还需进一步研究适宜剂量。

3.4 复合非苯二氮卓类药物应用于术后镇痛临床术后镇痛佐剂中，常用非苯二氮卓类药物为右美托咪定。研究证实［41-42］，右美托咪定可作为PICA 佐剂用于术后镇痛，它不但能够激活突触前膜α2受体，而且能抑制去甲肾上腺素的释放，终止疼痛信号扩散，最终作用于蓝斑发挥镇静镇痛作用。陆雷［43］研究证实，在麻醉中，右美托咪定复合艾司氯胺酮可以有效减小血流动力学波动，减少不良反应，安全性高。在术后镇痛方面，也有研究证实［44］，右美托咪定（200~500 μg）复合阿片类药物可明显减少阿片类药物的用量，减少术后不良反应的发生率。但目前艾司氯胺酮复合右美托嘧定术后镇痛的研究较少，期待未来有更多研究去证实他们在术后镇痛这一领域具有和阿片类药物同样的优势，且能一定程度上达到去阿片的目的。

4 小结与展望

综上所述，艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋变构体较氯胺酮对阿片受体亲和力更高，且具有更强的镇痛效果；较阿片类麻醉药，其所引起的不良反应更少，且具有一定程度的抗抑郁作用。艾司氯胺酮可以维持术后血流动力学稳定，降低术后炎症因子水平，这些作用使其在术后镇痛临床应用方面更具优势，目前采用艾司氯胺酮0.5 mg·kg-1术后镇痛策略得到较多的研究证实。但由于艾司氯胺酮上市时间短，临床应用较晚，目前艾司氯胺酮能否引起拟精神病样症状、成瘾性等问题尚未十分明确，应用过程中的不良反应还需要更多研究去发现。相信在未来，随着临床研究的深入，艾司氯胺酮的独特优势将会被临床医师更深入地挖掘，从而制定更优、更完善的术后镇痛策略，为患者提供更优的术后镇痛方案。