二陈汤合三子养亲汤联合肺泡灌洗治疗痰湿阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床研究※

危 蕾 张善芳 刘芳英 李连玉 张秀莲 申燕华 王众福 钱叶长

(上海市宝山区中西医结合医院呼吸内科,上海 201900)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的发病率、致残率和病死率均位于呼吸系统疾病前列,而且与其频繁的急性加重息息相关。COPD急性加重期(AECOPD)的临床症状包括咳嗽、痰多、脓性痰、呼吸困难等[1-2]。由于该疾病多数患者年老体弱,咳痰无力,清除气道黏液成为AECOPD治疗过程中不可忽视的重要环节。虽然西医治疗能够有效缓解大部分患者的病情,但仍有部分患者因痰液阻塞,肺泡通气量下降而导致呼吸衰竭,需要氧疗以及机械通气治疗[3],预后较差。故本研究在西医治疗基础上,采用二陈汤合三子养亲汤联合肺泡灌洗治疗痰湿阻肺型AECOPD患者40例,并与中药安慰剂联合肺泡灌洗40例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为2019年10月至2021年9月上海市宝山区中西医结合医院呼吸内科住院治疗的痰湿阻肺型AECOPD患者,按照随机数字表法分为2组。后对照组脱落1例,治疗组无脱落。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 中位值(Q1;Q3)

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[1]中关于COPD的诊断标准,经肺功能检查明确诊断为COPD,根据病史、危险因素接触史、体征、实验室检查等资料综合分析确定为AECOPD:患者呼吸系统症状出现急性加重,超出日常的变异,并且需要改变药物治疗[2]。

1.2.2 中医辨证标准 参照《上海市中医病证诊疗常规》[4]辨证为痰湿阻肺型:胸闷,咳嗽气喘,痰白量多,舌淡,舌苔白滑腻,脉弦滑。

1.2.3 纳入标准 符合西医诊断标准及中医辨证标准;年龄范围40～80岁;所有患者均知情同意;本研究经上海市宝山区中西医结合医院医学伦理委员会批准(伦理批号:201915)。

1.2.4 排除标准 肺结核或肺部真菌病患者;有严重的心、肝、肾功能不全或血液系统疾病者;肿瘤患者;妊娠或哺乳期妇女;精神疾病等无法配合治疗的患者。

1.2.5 剔除标准 对本研究所用药物过敏者;依从性差、未按规定用药者。剔除率应低于20%。

1.2.6 研究终止标准 出现了不良事件或其他并发疾病或病情恶化无法坚持治疗的患者。

1.3 治疗方法 基础治疗:根据病情及痰培养结果使用抗菌药物、支气管舒张剂、化痰药,必要时静脉或口服使用糖皮质激素。支气管镜肺泡灌洗术:2组均在入院后第2天及第8天各经支气管行肺泡灌洗1次。选择痰液量多的肺段,多为下叶基底段,先注入利多卡因局部麻醉,再分次注入37 ℃灭菌0.9%氯化钠注射液,每次25 mL,总量不超过250 mL,负压吸引回收灌洗液,并记录总量,回收率不少于30%。

1.3.1 治疗组 予二陈汤合三子养亲汤口服。药物组成:半夏10 g,陈皮10 g,茯苓15 g,甘草5 g,紫苏子10 g,芥子10 g,莱菔子10 g。每日1剂,采用江阴天江药业有限公司生产的中药颗粒剂,分早晚2次餐后开水冲服。

1.3.2 对照组 予中药安慰剂,即上述中药总量10%的中药颗粒,服用方法相同。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗1周。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 血常规 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血,检测血常规指标,包括白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例(NEU%)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)。

1.4.2 炎症相关指标 2组治疗前后检测血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。

1.4.3 气道炎症指标 比较2组治疗前后支气管肺泡灌洗液细胞数及构成比,包括白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例(NEU%)、淋巴细胞比例(LYM%)、巨噬细胞比例(MAC%)。

1.4.4 安全性指标 常规监测肝肾功能,了解是否有肝肾功能损害。

2 结果

2.1 2组治疗前后血常规比较 2组治疗后血常规WBC、NEU%均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血常规比较

2.2 2组治疗前后血清hs-CRP、PCT、IL-8、TNF-α水平比较 2组治疗后hs-CRP、PCT、IL-8、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清hs-CRP、PCT、IL-8、TNF-α水平比较

2.3 2组治疗前后支气管肺泡灌洗液细胞计数及构成比比较 2组治疗后支气管肺泡灌洗液WBC、NEU%均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05),2组治疗后MAC%均较本组治疗前升高(P<0.05),且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后支气管肺泡灌洗液细胞计数及构成比比较

2.4 安全性评价 2组在研究周期中均未发生不良事件。

3 讨论

COPD属于中医学中“肺胀”“喘证”“痰饮”等范畴,中医药治疗本病历史悠久,积累了较为丰富的经验[5],并有着广阔的前景。肺胀的病名首见于《内经》,《灵枢·胀论》说“肺胀者,虚满而喘咳”,指出了本病虚满的基本性质和典型症状。《金匮要略》则提到了肺胀可出现水肿、烦躁、目如脱等症状,认为本病与痰饮有关。痰湿阻肺为肺胀患者的主要证候之一,患者因长期反复发作咳嗽、咯痰、气喘,肺气郁滞,宣发肃降失调,从而损伤脾脏。脾为生痰之源,脾虚则运化失畅,湿聚生痰。肺为贮痰之器,痰饮凝积于肺脏,阻塞气道,发为喘咳、胸中胀满。目前临床上治疗肺胀痰湿阻肺型患者以化痰降气之法。二陈汤合三子养亲汤具有很好的理气化痰、健脾和中的作用。二陈汤出自宋代《太平惠民和剂局方》,三子养亲汤来源于明代《韩氏医通》。二陈汤方中半夏辛温,可和胃降逆,祛痰燥湿;陈皮辛温,既可燥湿化痰,又能理气和中,与半夏两者配伍,增加化痰健脾之效,又可防其燥散伤正;茯苓甘淡,可利湿健脾,湿去则痰消,脾健则绝生痰之源;甘草为使,味甘性平,既起调和诸药之效,又可祛痰止咳,健脾和中。三子养亲汤方中芥子温肺益气,消痰散结;紫苏子降气行痰,止咳平喘;莱菔子消食导滞,下气祛痰。“三子”均可行气化痰,根据“治痰先理气,气顺则痰消”的原则合而用之,以消为补。以上二方合用,从气机失畅和痰湿阻肺两方面着手,共奏健脾行气、化痰燥湿之功。现代药理研究显示,二陈汤可以通过上调水通道蛋白5(AQP5)和下调黏蛋白5AC(MUC5AC)的表达来减轻COPD大鼠黏液高分泌,以达到宣肺化痰的作用[6];三子养亲汤与宽胸理肺汤合用可以减轻COPD大鼠气道上皮细胞的脱落和炎症细胞的浸润[7]。临床研究证实,二陈汤合三子养亲汤能够迅速改善COPD患者临床症状及肺功能[8],抑制COPD患者体内炎症因子[9],减轻氧化应激反应,从而控制气道重塑[10],与本研究结果一致。

现代医学认为,AECOPD患者存在气道黏液腺增生、杯状细胞增多、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种炎症细胞浸润气道壁、肺实质、肺血管等病理表现。过度分泌的黏液不仅加重气道的机械阻塞,导致通气及换气功能障碍,使呼吸道纤毛的结构和清除痰液功能受损,使急性加重更为频繁[11],而且改变气道微环境,使抗菌药物难以发挥作用,导致感染难以控制,进一步加重缺氧及二氧化碳蓄积,从而增加AECOPD病死率。支气管肺泡灌洗术通过支气管镜向肺泡内注入0.9%氯化钠注射液,并检查细胞组成和可溶性物质,用于多种肺部疾病的临床诊断[12]。该操作可深达亚段及以下支气管,在直视下清除黏稠痰栓,并通过0.9%氯化钠注射液反复冲洗吸引,清理堵塞气道的分泌物,降低气道阻力,稀释和清除细菌及炎症因子,减轻甚至阻断病原体对气道的直接损害和免疫反应,从而缓解炎症刺激,促进黏膜修复,缩短病程;同时由于操作时刺激气道黏膜,可增强咳嗽反射,促使远端小气道及肺泡内痰液的排出,改善通气及换气功能,从而缓解机体缺氧及二氧化碳蓄积,并使气道微环境的紊乱状态得到纠正。近年来多项研究报道,支气管肺灌洗能够清除支气管分泌物,改善呼吸道梗阻[13],还可降低血清CRP、PCT[14]以及IL-6、TNF-α[15]、环氧化酶2(COX-2)、前列腺素E2(PGE2)[16]、可溶性髓系细胞触发受体-1 (sTREM-1)和高迁移率族蛋白1(HMGB-1)[17]等多种炎症因子水平,从而缓解机体炎性反应。

血常规与支气管肺泡灌洗液中的WBC及NEU%升高,提示患者全身及局部气道感染[18]。CRP由肝脏细胞合成,是判断机体感染及损伤的常用标志物,临床多用于患者感染严重程度及治疗效果的评价[19]。PCT在非感染状态时主要由甲状腺C细胞分泌,是降钙素的前体蛋白。正常状态下人体血清中PCT含量极低,当机体发生细菌感染时,内毒素和IL-6、TNF-α等细胞因子诱导机体各组织细胞分泌产生大量PCT,此时血清PCT浓度明显升高。所以PCT在诊断细菌性感染、判断病情严重程度和指导抗生素应用方面有着极为重要的作用[20]。IL-8对中性粒细胞和T淋巴细胞具有趋化作用,并能激活中性粒细胞释放炎性介质,参与COPD患者气道炎性反应的产生与发展,是一种重要的炎症细胞趋化因子,其血清含量高低是机体炎性反应程度的重要评价指标[21]。TNF-α由单核巨噬细胞产生,可诱导巨噬细胞产生中性粒细胞趋化因子,并刺激后者释放蛋白水解酶等多种炎性介质,级联放大免疫炎性反应,导致气道损伤与重构[22]。本研究结果显示,治疗组治疗后血常规WBC、NEU%和血清hs-CRP、PCT、IL-8、TNF-α各项炎症指标与治疗前比较均明显下降(P<0.05),支气管肺泡灌洗液WBC、NEU%及MAC%亦较对照组改善更明显(P<0.05),且无不良事件发生。可见,血常规与支气管肺泡灌洗液中的WBC、NEU%、血清hs-CRP、PCT的下降,提示全身及局部气道炎症的好转,而降低血清IL-8和TNF-α的浓度则对控制气道炎症与缓解气道重构具有重要意义。

综上所述,二陈汤合三子养亲汤联合支气管肺泡灌洗治疗AECOPD,一方面可经支气管肺泡灌洗清除呼吸道分泌物,阻断气道炎性反应,降低气道阻力;另一方面经中药健脾行气的作用,脾主四肢肌肉,脾气健旺,则肌肉各司其职,在气道阻力降低的基础上增强呼吸肌力量,改善呼吸肌疲劳,从而促使呼吸道分泌物排出。该疗法在改善痰湿阻肺型AECOPD患者黏液高分泌、减轻机体全身与局部气道炎性反应方面具有确切的临床疗效。