FAERS中免疫检查点抑制剂相关严重皮肤不良反应数据挖掘Δ

龙 霞 ，黄孟文 ，蒲诗云 ，王利辰 ，唐梦蛟 ，周后凤 #（.成都市第五人民医院药剂科，成都 60；.成都中医药大学药学院，成都 67；.川北医学院药学院，四川 南充 6700；.西南医科大学药学院，四川泸州 66099）

肿瘤免疫治疗为近年来肿瘤治疗的突破性进展之一，其中最常应用的药物是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）[1]。ICIs可通过阻断细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）或程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）等相关信号通路来解除免疫抑制状态，恢复机体免疫监控功能，重建T 淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤能力[2]。目前，美国FDA批准上市了多种ICIs，包括CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗和替西木单抗）、PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和西米普利单抗等）和PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗）等。其中，伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗已在我国上市[1，3]。患者在应用ICIs时，常会出现免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），以皮肤系统较为常见，且最早出现[4―5]。皮肤irAEs表现形式多样，较为常见的是斑丘疹、瘙痒症及白癜风[6―7]。皮肤irAEs 的严重程度通常是轻至中度，但也有部分皮肤irAEs 较为严重，如史-约综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）等[8―10]。SJS/TEN 会伴发一系列系统症状，包括多器官功能衰竭综合征等，具有较高的死亡率，其中SJS 为4.8%，TEN 为14.8%，SJS/TEN 为19.4%[11]。医护人员需要早期识别并正确处置这些严重皮肤不良反应，这对改善肿瘤患者预后和防范药物不良反应风险具有重要的意义。为此，本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse events reporting system，FAERS），对在国内外均已上市的5种ICIs（伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）致严重皮肤不良反应进行信号挖掘与分析，以期为ICIs的安全应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与处理方法

从FAERS 数据库中收集伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗自美国上市至2022年第4 季度的药物不良事件（adverse drug events，ADEs）报告进行分析。利用Microsoft Office Access 2017对相关信息进行提取；采用国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）25.0 版中ADEs 术语集的首选术语（preferred terms，PT）对ADEs进行编码；根据MedDRA 25.0版中的“标准MedDRA 分析查询（standardized MedDRA queries，SMQ）”，将术语集定义为严重皮肤不良反应（代码20000020）的相关72个PT作为研究对象。

去除重复报告，得到总的相关ADEs 报告。通过PubMed数据库以主题词和自由词相结合的方式进行查询，以5种药品的名称为检索词，并限定药品角色为“首要怀疑药品”，即得首要怀疑药品为上述5种药品的严重皮肤不良反应报告。

1.2 信号检测方法

为尽可能减少使用单一算法带来的结果偏倚，本研究采用频数法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和贝叶斯法中的贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法进行信号挖掘。ROR 法是一种常用的药物不良反应信号挖掘方法，其阳性信号生成条件为报告数≥3 且95%置信区间（confidence interval，CI）下限＞1。ROR及其95%CI下限的数值越大，说明信号强度（关联度）越强[12]。而BCPNN 法的信号检测指标为信息成分（information component，IC）值，其阳性信号生成条件为IC 下限（即IC－2SD，SD 为标准差）＞0。其中，IC 是BCPNN 法的一种统计度量，是一种强有力的信号检测指标，具有避免假阳性的能力，特别是在报告数较少的情况下[13]。本研究将两种方法同时检出的阳性信号判定为可疑信号，提示该药物与目标ADE报告的关联具有统计学意义。采用Microsoft Office Excel 2017对数据进行处理，各方法计算公式参考文献[14]。

2 结果

2.1 严重皮肤不良反应报告的基本情况

本研究共在FAERS数据库收集到5 726份严重皮肤不良反应报告，其中纳武利尤单抗3 037份、帕博利珠单抗1 465份、度伐利尤单抗130份、阿替利珠单抗429份、伊匹木单抗665份。结果见表1。

表1 5种ICIs信号检测结果

2.2 信号检测情况

5 种ICIs 均生成了阳性信号，其关联度由强到弱依次是帕博利珠单抗＞阿替利珠单抗＞纳武利尤单抗＞伊匹木单抗＞度伐利尤单抗，具体见表1和图1。

图1 5种ICIs相关严重皮肤不良反应信号检测雷达图

纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、伊匹木单抗在严重皮肤不良反应方面分别形成的信号数为15、13、4、7、9个，具体见表2。

表2 5 种ICIs 在严重皮肤不良反应方面的PTs 信号检测结果

2.3 SJS和TEN信号相关情况

2.3.1 SJS的ADEs信号情况

纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗致SJS 的报告分别为216、147、55、43、14 份，均形成了阳性信号。SJS 患者的基本特征见表3，其结局见图2，其中导致患者死亡比例最高的是帕博利珠单抗（35.37%，52/147）。

图2 5种ICIs致SJS患者的结局

表3 5种ICIs致SJS患者的基本特征

2.3.2 TEN的ADEs信号情况

纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、伊匹木单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗致TEN 的报告分别为97、112、47、18、7 份，其中，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗未形成阳性信号。TEN患者的基本特征见表4，其结局见图3，其中死亡比例最高的为帕博利珠单抗（66.96%。75/112）。

图3 5种ICIs致TEN患者的结局

3 讨论

3.1 ICIs的作用机制

肿瘤细胞通过招募免疫抑制性细胞、下调肿瘤抗原表达、诱导T 细胞凋亡或功能耗竭，并产生诱导抑制性免疫检查点表达的免疫抑制分子，从而形成高度免疫抑制的肿瘤微环境，以逃避免疫监视[15―16]。在肿瘤微环境中，免疫检查点如CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1显著过表达[17]，从而可抑制T细胞的激活，导致“免疫耗竭”。因此，这些免疫检查点是重要的免疫治疗靶点，阻断这些免疫检查点可以“解除”这种免疫抑制，并重新激活能够摧毁肿瘤细胞的细胞毒性T 细胞[18―19]。基于该机制，ICIs类药物应运而生。

3.2 ICIs与irAEs

ICIs用于多种恶性肿瘤的疗效显著，使免疫治疗成为除手术、放化疗和靶向治疗外极具潜力的肿瘤新疗法[16]。ICIs类药物显著提高了黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌等多种晚期恶性肿瘤患者的生存率[20]，但其潜在的irAEs 风险不容小觑。研究指出，在接受ICIs 治疗的患者中，有70%～90%的患者会发生irAEs，其中严重irAEs 的发生率为10%～15%[21]，这些反应可导致1.3%的患者死亡[22]。

3.3 ICIs致严重皮肤不良反应的风险

本研究着重对5 种ICIs 导致严重皮肤不良反应的ADEs 报告进行了分析，结果显示，5 种ICIs 均可在严重皮肤不良反应方面生成阳性信号，信号与药物的关联度从强到弱依次为帕博利珠单抗＞阿替利珠单抗＞纳武利尤单抗＞伊匹木单抗＞度伐利尤单抗。有学者收集并逐篇查阅公开发表的关于ICIs 致严重皮肤不良反应的20项随机对照试验，结果发现，帕博利珠单抗共导致84 例严重皮肤不良反应，其发生率高于伊匹木单抗[23]；结合本研究可以看出，帕博利珠单抗致严重皮肤不良反应的发生率大于其余4种ICIs，关联度最强。

3.4 ICIs致SJS/TEN的风险

SJS/TEN是以皮肤-黏膜损害为主的系统性危重症，临床病死率较高，以水疱及泛发性表皮松解为特征，可累及多个系统。目前学界普遍认为，SJS/TEN代表了一组疾病谱，SJS 为轻型（表皮松解面积＜10%体表总面积），TEN为重型（表皮松解面积＞30%体表总面积），介于两者之间为重叠型SJS-TEN（表皮松解面积占10%～30%体表总面积）[11]。

本研究中，5 种ICIs 均可导致SJS 和TEN 的发生。分析SJS相关报告可知，5种ICIs均可形成阳性信号，且关联度强弱依次为帕博利珠单抗＞阿替利珠单抗＞度伐利尤单抗＞纳武利尤单抗＞伊匹木单抗。分析TEN相关报告可知，阿替利珠单抗和度伐利尤单抗均未形成阳性信号，其余3 种ICIs 的关联度强弱依次为帕博利珠单抗＞伊匹木单抗＞纳武利尤单抗。从上述结果可以看出，帕博利珠单抗与SJS、TEN 均有关联，且关联度在5种ICIs中是最强的。PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗与SJS 的关联度仅次于帕博利珠单抗，但其致TEN并非阳性信号，说明PD-L1抑制剂导致SJS的可能性大，与TEN 关联度不高。有研究表明，分别有90%和70%接受CTLA-4 抑制剂和PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的患者会出现irAEs，几乎所有接受多种方案联合治疗的患者均会出现irAEs[24]。在使用ICIs过程中，如果确需联用多种ICIs，可考虑将PD-L1 抑制剂与CTLA-4 抑制剂联用，尽量避免帕博利珠单抗与其他ICIs联用。

通过分析发生SJS 和TEN 的患者基本特征可知：（1）患者普遍以65 岁及以上居多，除使用阿替利珠单抗者外，其余均是男性发生率更高；（2）亚洲国家上报的病例数普遍居首位；（3）因SJS死亡的患者比例从大到小依次为帕博利珠单抗（35.37%）＞阿替利珠单抗（30.23%）＞纳武利尤单抗（26.85%）＞伊匹木单抗（23.64%）＞度伐利尤单抗（0），因TEN 死亡的患者比例从大到小依次为帕博利珠单抗（66.96%）＞度伐利尤单抗（57.14%）＞纳武利尤单抗（50.52%）＞阿替利珠单抗（50.00%）＞伊匹木单抗（42.55%），均大于文献报告[11]。从上述结果可以看出，≥65 岁的男性患者在使用ICIs时，其SJS/TEN的发生风险更高，临床医生应提高警惕，重视严重皮肤不良反应的发生。本研究收集到的ADEs报告以亚洲病例居多，故上述结果对国内临床用药的参考价值较大。

3.5 ICIs在严重皮肤不良反应报告中的独特信号

5种ICIs以PTs进行信号检测，结果显示，帕博利珠单抗在大疱性皮肤松解、角膜脱落和皮肤糜烂中单独形成信号，纳武利尤单抗在获得性大疱性表皮松解症、结膜炎和黏膜类天疱疮中单独形成信号，伊匹木单抗在全身剥脱性皮炎中单独形成信号（表2）。SJS和TEN可导致严重的眼科后遗症。有研究表明，SJS/TEN患处体表面积剥离度≥10%、患者年龄≥60 岁、血清生物标志物S100 钙结合蛋白A8/A9 复合物和颗粒溶素水平升高等因素均与急性严重眼部并发症相关[25]。当具有上述高危因素的患者使用帕博利珠单抗时，临床医生应特别警惕并及时干预，最大限度降低视力丧失等慢性眼部后遗症的发生风险。

综上，5 种ICIs 均可在严重皮肤不良反应方面生成阳性信号，信号与药物的关联度从强到弱依次为帕博利珠单抗＞阿替利珠单抗＞纳武利尤单抗＞伊匹木单抗＞度伐利尤单抗，且帕博利珠单抗致严重皮肤不良反应的发生率高于其余4 种ICIs，关联度最强。建议临床在使用ICIs 时，无论是何种药品，都应考虑相关严重皮肤不良反应的可能性。帕博利珠单抗与SJS 和TEN 的关联度均最高，且发生SJS/TEN后导致患者死亡的风险也最高，因此患者（尤其是≥65岁的男性患者）在使用帕博利珠单抗时要尤为警惕，同时应尽量避免ICIs之间的联用。