不同药物方案治疗儿童川崎病疗效和安全性的网状Meta分析Δ

陈 昶 ，黄小惠 ，吕智濠 ，黄裕立 #[.南方医科大学顺德医院（佛山市顺德区第一人民医院）儿科，广东佛山 58300；.南方医科大学顺德医院（佛山市顺德区第一人民医院）心血管内科，广东 佛山 58300]

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种多发于5岁以下儿童的急性血管炎，主要影响中型血管，可导致患儿发生冠状动脉瘤（coronary artery aneurysms，CAA）等严重心血管并发症[1]。KD是儿童期第二常见的血管炎，发生率仅次于过敏性紫癜[2]。一项上海地区50 家医院参与的研究结果显示，5 岁以下儿童的KD 发病率由2013年的0.688%上升到了2017年的1.073%[3]，呈逐渐上升的趋势。

目前，大部分指南推荐单次静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）2 g/kg 和口服阿司匹林[起始剂量30～50 mg/（kg·d），美国指南推荐可提高剂量至80～100 mg/（kg·d），热退48～72 h则可降至3～5 mg/（kg·d）]作为KD 的标准疗法[4―5]。虽然IVIG 联合阿司匹林可迅速降低KD 患儿的炎症标志物，缓解发热并降低CAA的发生风险，但仍有10%～15%的患儿会持续发热，即发生IVIG 抵抗[1]。IVIG 抵抗儿童发生CAA的风险较高[6]。针对IVIG 抵抗，有学者提出，可加用糖皮质激素、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）抑制剂、环孢素等药物方案强化治疗[7―9]。但这些研究大多仅限于某一新型疗法与标准疗法的对比，对不同疗法间的疗效差异缺乏全面的比较。基于此，本研究采用网状Meta分析的方法比较了不同药物治疗方案用于儿童KD 的疗效和安全性，旨在为临床治疗提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入的文献类型为国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种为中文和英文。

1.1.2 研究对象

本研究纳入的患者为KD患儿，均符合《川崎病诊断指南第6 次修订版》[5]或《2017AHA 科学声明：川崎病诊断、治疗和长期管理》[4]的诊断标准。

1.1.3 干预措施

试验组患儿给予新型疗法，即在标准IVIG 疗法的基础上给予糖皮质激素或TNF-α抑制剂或环孢素，可在初始阶段使用（以下简称“糖皮质激素疗法”“TNF-α 抑制剂疗法”“环孢素疗法”），亦可在第二阶段使用（以下简称“补救性糖皮质激素疗法”“补救性TNF-α抑制剂疗法”“补救性环孢素疗法”）；对照组患儿给予标准IVIG疗法，即在初始阶段静脉注射IVIG 2 g/kg，若用药后36～48 h 仍有发热，明确为IVIG 抵抗后，再静脉注射IVIG 2 g/kg作为二线补救治疗。

1.1.4 结局指标

本研究的主要结局指标为4～8 周CAA 发生率，根据KD 患儿治疗4～8 周时的超声心动图判定。次要结局指标包括：（1）初始IVIG 抵抗发生率，即初始阶段IVIG使用后36～48 h后仍有发热的KD患儿比例，在排除其他原因后，判定为初始IVIG 抵抗；（2）不良反应发生率，不良反应包括一般不良反应及严重不良反应，如皮疹、呕吐、感染、电解质紊乱、高血压和休克等。

1.1.5 排除标准

本研究的排除标准包括：（1）Meta分析、系统综述类文献；（2）理论、病例报告、综述、会议论文；（3）仅有摘要的文献；（4）重复发表的文献；（5）试验设计不符合RCT要求的文献；（6）不包括所需要的效应指标或结局指标数据不完整的文献。

1.2 文献检索策略

采用PICOS原则，计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Embase、CINAHL、Web of Science、ProQuest、Google学术、中国知网、万方数据、百度学术数据库和世界卫生组织国际临床试验注册平台、ClinicalTrials.gov等。中文检索词为“川崎病”“皮肤黏膜淋巴结综合征”“川崎综合征”“糖皮质激素”“甲基强的松”“泼尼松”“环孢素”“肿瘤坏死因子α 抑制剂”“依那西普”“英夫利昔单抗”“冠状动脉瘤”“冠状动脉异常”；英文检索词为“Kawasaki disease”“lymph node syndrome mucocutaneous”“Kawasaki syndrome” “glucocorticoid”“methylprednisolone”“prednison”“cyclosporine”“ciclosporin”“tumor necrosis factor-alpha inhibitor” “etanercept”“infliximab” “coronary aneurysms”“coronary artery diseases”“coronary artery aneurysms”“coronary artery lesion”。检索时限均为建库至2023年2月28日。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。

1.3 文献筛选与数据提取

分别由2 名研究者独立对文献进行筛选和数据提取，如遇分歧，由第3名研究者判断。提取资料包括：第一作者、发表时间、干预措施、结局指标等。

1.4 纳入文献质量评价

采用Cochrane 协作网提供的5.4.1 偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价，具体包括：选择偏倚、分配隐藏偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚；每个条目均分为高风险、低风险和不清楚[10]。

1.5 统计学方法

采用Stata 14.2 软件进行网状Meta 分析，并绘制证据关系图。数据采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。采用I2检验分析各研究间的异质性，若I2＜50%和P＞0.1，表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析后，再进行网状Meta分析；反之，表示各研究间统计学异质性较大，分析造成异质性的原因，在排除异质性因素后，采用随机效应模型进行Meta分析，最后再进行网状Meta分析。

当存在闭合环时，通过节点分裂法不一致性检验确定是否存在不一致性，P＞0.05表示一致性良好，采用一致性模型进行分析，反之则采用不一致性模型进行分析；当无闭合环时，勿需进行一致性检验。采用累计排序曲线下面积（surface under cumulative ranking curve，SUCRA）评价各干预措施的优劣性，SUCRA越大表示结局指标发生率越低，对应方案越有利于受试者[11]。通过绘制比较-校正漏斗图判断该研究是否存在发表偏倚或小样本研究效应。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究基本信息

初检共获得文献2 632篇，经阅读题目、摘要及全文后，最终纳入10 篇文献[12―21]，共计1 323 例患儿，其中试验组651例、对照组672例；共涉及6种干预措施，分别为标准IVIG 疗法、糖皮质激素疗法、环孢素疗法、TNF-α抑制剂疗法、补救性糖皮质激素疗法、补救性TNF-α 抑制剂疗法。文献筛选流程见图1，纳入文献基本信息见表1（文献[18]中，有2 例患儿因输注3 剂次标准剂量IVIG 后仍发热持续而退出，其他文献均无因治疗退出者）。

表1 纳入文献基本信息

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献质量评价结果

所有文献均为RCT[12―21]。9项研究描述了随机序列产生的方法[12―16，18―21]，6 项研究描述了分配隐藏方案[14，16，18―21]，3 项研究采用了双盲[13，16，19]，7 项研究对研究者使用了盲法[12―16，18―19]。结果见图2、图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险总图

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 各结局指标的证据关系图

针对3个结局指标，各干预措施间均未形成闭合环，不需要进行不一致性检验。结果见图4（图中，圆圈表示各干预措施，其大小表示采用这种措施的患儿数，每条直线的粗细表示进行直接比较的研究数量）。

图4 各结局指标的证据关系图

2.3.2 4～8周CAA发生率

10 项研究均报道了4～8 周CAA 发生率[12―21]，各研究间无统计学异质性（P＝0.092，I2＝39.9%），采用固定效应模型进行Meta 分析，再进行网状Meta 分析。结果显示，使用糖皮质激素疗法患儿4～8 周CAA 发生率显著低于使用标准IVIG 疗法[RR＝0.31，95%CI（0.15，0.64），P＜0.05]和TNF-α 抑制剂疗法[RR＝0.10，95%CI（0.02，0.59），P＜0.05]患儿，而使用补救性糖皮质激素疗法[RR＝4.18，95%CI（1.25，13.94），P＜0.05]、补救性TNF-α 抑制剂疗法[RR＝3.57，95%CI（1.54，8.28），P＜0.05]患儿4～8周CAA发生率均较使用糖皮质激素疗法患儿显著升高；其他干预措施间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见图5。

图5 4～8周CAA发生率的网状Meta分析结果

2.3.3 初始IVIG抵抗发生率

6 项研究报道了初始IVIG 抵抗发生率[12―16，18]，各研究间有统计学异质性（P＝0.013，I2＝65.5%），采用随机效应模型，以干预方式进行亚组分析后发现，异质性来源主要为糖皮质激素疗法。经分析发现，Kobayashi等[14]、Ogata 等[15]的研究分别以Kobayashi、Egami 评分对入组前受试者进行初筛，最终入组者皆为预测高风险的KD 患儿。在排除这2 项研究后，最终纳入4 项研究[12―13，16，18]，各研究间无统计学异质性（P＝0.424，I2＝0），采用固定效应模型进行Meta分析，再进行网状Meta分析。结果显示，与标准IVIG疗法比较，环孢素疗法可有效降低患儿初始IVIG 抵抗发生率[RR＝0.47，95%CI（0.28，0.81），P＜0.05]；其他干预措施间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见图6。

图6 初始IVIG抵抗发生率的网状Meta分析结果

2.3.4 不良反应发生率

6项研究报道了不良反应发生率[13，16―19，21]，各研究间无统计学异质性（P＝0.114，I2＝43.8%），采用固定效应模型进行Meta分析，再进行网状Meta分析。结果显示，各干预措施间不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见图7。

图7 不良反应发生率的网状Meta分析结果

2.3.5 不同干预措施的网状Meta分析排序

4～8周CAA发生率的排序从低到高依次为糖皮质激素疗法（SUCRA＝90.5）＜环孢素疗法（SUCRA＝84.0）＜标准IVIG疗法（SUCRA＝47.7）＜补救性TNF-α抑制剂疗法（SUCRA＝38.1）＜补救性糖皮质激素疗法（SUCRA＝31.2）＜TNF-α 抑制剂疗法（SUCRA＝8.5）；初始IVIG 抵抗发生率排序为环孢素疗法（SUCRA＝91.9）＜糖皮质激素疗法（SUCRA＝59.3）＜TNF-α 抑制剂疗法（SUCRA＝28.3）＜标准IVIG 疗法（SUCRA＝20.5）；不良反应发生率排序为补救性TNF-α 抑制剂疗法（SUCRA＝80.9）＜TNF-α 抑制剂疗法（SUCRA＝71.1）＜标准IVIG疗法（SUCRA＝45.9）＜糖皮质激素疗法（SUCRA＝33.9）＜环孢素疗法（SUCRA＝18.2）。

2.4 发表偏倚分析结果

分别以4～8 周CAA 发生率、初始IVIG 抵抗发生率、不良反应发生率为指标绘制比较-校正漏斗图。结果显示，所有两两比较结果均沿中垂线对称分布，表明本研究存在发表偏倚的可能性较小，但由于3个结局指标纳入的研究较少，故检验效能不足。结果见图8。

图8 不同干预措施的比较-校正漏斗图

3 讨论

本研究结果发现，在4～8周CAA发生率方面，相较于标准IVIG 疗法和TNF-α 抑制剂疗法，在初始阶段使用糖皮质激素可显著改善患儿的4～8 周CAA 发生率，而补救性TNF-α抑制剂疗法、补救性糖皮质激素疗法患儿的4～8周CAA发生率均较使用糖皮质激素疗法患儿高；在初始IVIG 抵抗发生率方面，环孢素疗法较标准IVIG 疗法更有效；在不良反应发生率方面，各干预措施间比较差异均无统计学意义。这提示在标准IVIG疗法基础上，于初始阶段加用糖皮质激素是改善KD 患儿心血管结局的有效干预措施。

KD 最早出现的病理过程是坏死性动脉炎，其与中性粒细胞浸润同步，在发热出现的2周内逐渐形成，最终发展为动脉瘤[22]。KD治疗的延误或抵抗均会增加CAA的发生风险[4―5]。有效的干预措施可将病变局限在坏死性动脉炎早期，并在2周内彻底控制炎症。对于冠状动脉未受累或仅有扩张的患者，发病后4～6周可停止抗炎治疗[4]。受累冠状动脉从中层平滑肌的水肿分离、免疫细胞浸润至肌成纤维细胞大量增殖，并最终形成瘢痕，整个过程需要8 周[23]。故在发病第4～8 周检查CAA 是否存在，可作为评价疗效的主要结局指标。IVIG抵抗可致CAA 的发生风险升高，导致患者发生远期后遗症[1]。由于初始IVIG 抵抗在治疗完成后24～48 h 才被发现，二线补救治疗通常在KD 诊断后2～3 d 才开始，此时已接近或超过发病10 d。因此，KD 发病后10～20 d 仍需接受IVIG治疗的患儿较10 d内完成治疗患儿的冠脉病变发生率更高（27% vs.1%）[24]，故本研究选择初始IVIG抵抗发生率作为次要结局指标。

糖皮质激素是经典的抗炎药物，用于KD 时可与IVIG 共同降低白细胞介素2（interleukin-2，IL-2）、IL-6、IL-8 和IL-10 的水平[25]。对于发生IVIG 抵抗的患者，糖皮质激素可抑制IVIG无法完全抑制的免疫细胞和炎症因子，如CD8+T 细胞[26]。临床在初始阶段就立即针对KD 患儿全身炎症进行强化治疗，可最大限度地减少不可逆的病理变化。本研究中，4～8周CAA发生率方面，以糖皮质激素疗法疗效最优；初始IVIG抵抗率方面，以环孢素疗法最优，糖皮质激素疗法位列第二；不良反应发生率方面，虽然糖皮质激素疗法较标准IVIG 疗法的不良反应发生率比较，差异无统计学意义，但SUCRA排序提示，糖皮质激素疗法可能有更高的不良反应发生风险，故日本指南[5]、欧洲SHARE倡议[27]均建议，针对高风险KD患儿，在第一剂IVIG时可加用糖皮质激素。

环孢素可通过负调节Ca2+/活化T 细胞核因子通路来抑制过度炎症；此外，环孢素还可抑制某些IVIG、糖皮质激素不涉及的炎症因子[28]。本研究中，初始IVIG抵抗发生率方面，以环孢素疗法最优；4～8周CAA发生率方面，虽然环孢素疗法位列第二，但与其他干预措施比较差异无统计学意义；不良反应发生率方面，环孢素的发生风险最高。

KD 急性期患儿血清TNF-α 水平显著升高，且与CAA的发生密切相关[29]。常见的TNF-α抑制剂（如英夫利昔单抗）可下调IVIG 抵抗KD 患儿的促炎因子水平，包括C反应蛋白、可溶性TNF受体Ⅰ和IL-6[30]，从而迅速退热[8]。本研究中，4～8 周CAA 发生率方面，TNF-α 抑制剂疗法和补救性TNF-α 抑制剂疗法的疗效均劣于糖皮质激素疗法和环孢素疗法；初始IVIG 抵抗发生率方面，TNF-α 抑制剂疗法的SUCRA 排序虽优于标准IVIG疗法，但两组间比较差异无统计学意义；不良反应发生率方面，以补救性TNF-α抑制剂疗法的发生风险最低。

综上所述，初始阶段给予糖皮质激素可显著减少KD患儿4～8周CAA的发生风险，给予环孢素可显著改善初始IVIG 抵抗，在补救阶段使用TNF-α 抑制剂的不良反应发生率可能最低。本研究存在的局限性为：（1）纳入样本量较小，除糖皮质激素外，其他能够合并的研究不多，且部分数据具有异质性；（2）患儿种族、诊断标准有所不同；（3）纳入文献质量不高；（4）参与比较的干预措施不够完善，可能会对结果产生影响。因此，本研究所得结论仍需更多高质量RCT进一步验证。