CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌疗效与安全性的Meta分析Δ

黄聪聪，彭 靖，肖勋立 ，何学珍（井冈山大学附属医院药剂科，江西 吉安 343000）

全球统计数据显示，2020年新增乳腺癌患者约230万例，乳腺癌已成为女性最常见的肿瘤[1]。乳腺癌是一种异质性疾病，以激素受体（hormone receptor，HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性为常见亚型，其中HR 阳性患者占乳腺癌患者的70%以上[2―3]。对于HR 阳性乳腺癌患者，临床常用的治疗手段为内分泌药物疗法，包括芳香化酶抑制剂等。虽然该疗法可明显延长患者生存期[4―5]，但几乎所有患者均会出现耐受能力下降[5]，使得内分泌药物治疗的效果受到很大限制，因此寻找解决内分泌药物耐药的方法就显得尤为重要。

周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂可通过抑制视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白磷酸化来阻止细胞周期从G1期过渡到S期，从而促进肿瘤细胞衰老、凋亡[6]。已有临床研究表明，与单用内分泌药物比较，CDK4/6抑制剂联合内分泌药物能够提高HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者的疗效，显著延长患者的生存期[7]。近年来，不断有关于CDK4/6 抑制剂的新的研究数据公布和新的CDK4/6 抑制剂上市，目前已上市的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利。为此，本研究系统性评价了上述4 种CDK4/6 抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疗效和安全性，旨在为临床用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

本研究纳入的文献类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种限定为中文或英文。

1.1.2 研究对象

本研究纳入的患者为HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者。

1.1.3 干预措施

试验组患者给予CDK4/6 抑制剂联合内分泌药物；对照组患者单用内分泌药物或联用安慰剂。CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利；内分泌药物包括来曲唑、阿那曲唑、氟维司群等。

1.1.4 结局指标

本研究的结局指标为：（1）无进展生存期（progression free survival，PFS）；（2）总生存期（overall survival，OS）；（3）客观缓解率（objective response rate，ORR）；（4）临床获益率（clinical benefit rate，CBR）；（5）不良反应发生率。

1.1.5 排除标准

本研究的排除标准包括：（1）个案报道、综述和Meta分析；（2）动物或细胞的基础研究；（3）缺乏数据的临床研究、会议摘要和重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网。中文检索词为“乳腺癌” “乳腺肿瘤”“乳腺癌症”“达尔西利”“阿贝西利”“瑞波西利”“哌柏西利”；英文检索词为“breast neoplasms”“breast cancer” “dalpiciclib”“abemaciclib”“ribociclib”“palbociclib”。检索时限均为建库至2023年4月。采用主题词与自由词相结合的方式检索。

1.3 文献筛选与资料提取

由2位研究者独立筛选文献，如遇分歧，双方协商或由第3位研究者解决。如果多篇文献来自同一个RCT，则选取最新公布的数据。提取资料包括：第一作者、发表年份、例数、干预措施、结局指标等。

1.4 纳入文献质量评价

采用Cochrane 系统评价员手册推荐的5.1.0偏倚风险评估工具对文献质量进行评价，具体包括：随机序列产生、分配隐藏、对实施者和参与者采用盲法、研究结果评估、结果数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚，每项均分为“高风险”“低风险”“不清楚”[8]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4.1 软件进行Meta 分析。PFS、OS使用风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，ORR、CBR 及不良反应发生率采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI 表示。采用χ2检验分析各研究间的异质性。若P＞0.05且I2＜50%，表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析；若各组间异质性明显，则进行敏感性分析和描述性分析。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究基本信息

初检共获得文献10 450 篇，经阅读标题、摘要及全文后，最终纳入文献22篇[9―30]；涉及15项RCT，合计18 574例患者。所有研究均为随机对照、双盲、Ⅱ或Ⅲ期试验，其中试验组9 932例、对照组8 642例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本信息

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的质量评价

所有研究均为RCT[9―30]，均描述了随机分配方法和分配隐藏方法，结果数据均完整，均未选择性报道结果，均不清楚是否存在其他偏倚来源。结果见图2、图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险总图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 PFS

12 项研究报道了PFS[9―11，13，15，17，19，21，24―25，27，30]。各研究间无统计学异质性（P＝0.50，I2＝0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的PFS显著长于对照组[HR＝0.77，95%CI（0.74，0.79），P＜0.000 01]，详见图4。

图4 PFS的Meta分析森林图

2.3.2 OS

8 项研究报道了OS[12，14，16，18，20，22，26，28]。各研究间无统计学异质性（P＝0.79，I2＝0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的OS 显著长于对照组[HR＝0.91，95%CI（0.87，0.94），P＜0.000 01]，详见图5。

图5 OS的Meta分析森林图

2.3.3 ORR

11 项研究报道了ORR[9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，30]。各研究间无统计学异质性（P＝0.42，I2＝2%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的ORR 显著高于对照组[OR＝1.71，95%CI（1.51，1.93），P＜0.000 01]，详见图6。

图6 ORR的Meta分析森林图

2.3.4 CBR

11 项研究报道了CBR[9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，30]。各研究间无统计学异质性（P＝0.09，I2＝38%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的CBR显著高于对照组[OR＝1.73，95%CI（1.52，1.95），P＜0.000 01]，详见图7。

图7 CBR的Meta分析森林图

2.3.5 不良反应发生率

试验组患者≥3 级不良反应发生率、中性粒细胞减少发生率、白细胞减少发生率、贫血发生率、腹泻发生率、恶心发生率均显著高于对照组（P＜0.05）。结果见表2。

表2 不良反应发生率的Meta分析结果

2.4 敏感性分析

以中性粒细胞减少发生率为指标，当剔除Johnston等[14]研究后，各研究间的异质性改变较明显（P＜0.000 1，I2＝73%），但Meta分析结果显示，试验组患者的中性粒细胞减少发生率仍显著高于对照组[OR＝71.66，95%CI（51.02，100.64），P＜0.000 01]，与剔除前比较未发生明显改变，表明结果较稳健。

分别以≥3级不良反应发生率、白细胞减少发生率、贫血发生率、腹泻发生率、恶心发生率为指标，逐一剔除各项研究后，各研究间的异质性均无较大改变，Meta 分析结果亦未发生明显改变，表明结果较稳健。

2.5 发表偏倚分析

分别以PFS、OS、ORR、CBR 为指标绘制倒漏斗图，结果显示，各研究散点基本在倒漏斗范围内，表明本研究存在发表偏倚的可能性较小。结果见图8。

图8 PFS等指标的发表偏倚分析图

3 讨论

有研究报道，CDK4/6 是细胞增殖过程中重要的调控因子，可通过与细胞周期蛋白D结合形成细胞周期蛋白D-CDK4/6 复合物，而使得Rb 蛋白磷酸化，继而释放转录因子E2F，促使DNA开始复制，使细胞从G1期发展至S期[31]。另有研究发现，许多HR阳性晚期乳腺癌患者表现出细胞周期蛋白D-CDK4/6-Rb 通路紊乱，这为CDK4/6 抑制剂治疗乳腺癌提供了理论依据[32]。早期的PALOMA-1 研究显示，与单用来曲唑相比，哌柏西利联合来曲唑可将HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的PFS从10.2 个月延长至20.2 个月，中位OS 从33.3 个月延长至37.5 个月[21]。这证明了CDK4/6 抑制剂联合内分泌药物用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的疗效更好。本研究结果显示，试验组患者的PFS、OS、ORR、CBR 均显著优于对照组。

本研究结果还显示，试验组患者≥3 级不良反应发生率和中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血等血液毒性反应发生率以及腹泻、恶心等非血液学不良反应发生率均显著高于对照组。Onesti等[33]研究表明，CDK4/6抑制剂与高血液毒性反应有关，尤其是中性粒细胞减少。CDK4/6 抑制剂的不良反应以血液毒性反应最为常见，其原因可能是该类制剂抑制了CDK4/6，而CDK4/6是造血前体增殖的关键调节剂[34]。CDK4/6 抑制剂引起的骨髓抑制与化疗诱导的骨髓抑制有所不同，化疗诱导骨髓抑制的机制是引起细胞DNA损伤和导致造血干细胞凋亡；而CDK4/6 抑制剂则是通过抑制造血干细胞从G1期发展至S期，导致细胞周期停滞，从而引起骨髓抑制，如果停用CDK4/6 抑制剂，骨髓移植可迅速逆转[35]。除了血液毒性反应外，CDK4/6抑制剂还可能引起腹泻、恶心等非血液学不良反应。虽然CDK4/6抑制剂的不良反应明显，尤其是血液毒性反应，但目前尚未有因CDK4/6抑制剂不良反应而死亡的病例报道，可见CDK4/6 抑制剂仍然可作为乳腺癌患者治疗的一个重要选择。

综上所述，CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疗效显著，不良反应发生率较高，尤其是血液毒性反应。本研究的局限性为：（1）纳入研究的干预措施、纳入患者的状态、治疗药物不尽相同；（2）部分临床试验还在进行中，相关数据暂未公布。故本研究所得结论仍需要更多大样本、高质量RCT 进行验证。