调脏养肺方对慢性阻塞性肺疾病稳定期合并低骨量患者骨密度及肺功能的影响

张亚达 姚亮 唐斌擎 王振伟 （.上海市中医医院肺病科 上海 0007；.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院呼吸内科 上海 00437）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以局部肺部及全身炎症反应为特征的呼吸系统疾病。COPD 常合并多种肺外损害表现，其中低骨量在COPD 患者中普遍存在。COPD 合并低骨量易导致骨折的风险升高，患者预后不良［1］。然而目前国际上缺少该病统一治疗及相关管理方法。COPD 已成为世界上排名第四的致死病因，调查研究提示40 岁以上国人中COPD的患病率已达13.7%，60 岁以上的人群患病率高达27%，因COPD 致死致残人数占全球的比率约为30%［2］。既往研究发现，COPD 合并骨量异常导致患者生活质量下降、住院率升高、致死致残率升高，医疗支出增加，极大地影响治疗与预后［3］。作者采用金水相生法治疗肺肾两虚型COPD 稳定期合并低骨量患者，观察调脏养肺方对COPD 稳定期合并低骨量的临床疗效。现将临床研究报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—12 月至上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院呼吸科门诊就诊的符合COPD 稳定期合并低骨量诊断，中医辨证属肺胀病肺肾两虚证的男性患者61 例，通过随机数产生器生成随机数字，依据随机数的顺序分为对照组（31 例）和观察组（30 例）。对照组：平均年龄（67.09±7.10）岁，BMI（22.91±4.02）kg/m2，COPD 综合评估B 组13 例、C 组8 例、D 组10 例。观察组：平均年龄（67.74±7.23）岁，BMI（22.53±43.37）kg/m2，COPD综合评估B 组10 例、C 组9 例、D 组11 例。比较2 组年龄、BMI、COPD 综合评估、口服激素史、肺功能、股骨颈骨密度值等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

（1）西医诊断标准：参考2019 年版慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议（GOLD）［4］、《原发性骨质疏松指南（2017）》［5］及《中国老年骨质疏松诊疗指南（2018）》［6］相关内容制定。基于DXA 测量结果：骨密度值（T 值）相较于同龄同性别等人群降低1～2.5 个标准差评定为骨量低下（或低骨量）。（2）中医诊断标准：参考《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）》中的部分条文制定。①呼吸困难，动则尤甚；②自汗或乏力，动则尤甚；③易感冒；④腰酸；⑤耳鸣和（或）头晕；⑥干咳或痰少难咯；⑦盗汗；⑧手足心热；⑨舌质淡或红，舌苔薄少或花剥，脉沉细或细弱或细数。具备前3 项中的2项加第4 项，第5 项中的1项加后4项中的2项即可诊断。中医辨证由2 位副高职称以上医师共同开展。

1.3 纳入标准

（1）符合 COPD 稳定期诊断、低骨量诊断及中医证候诊断标准；（2）年龄50～80 岁，男性；（3）近1 个月内未参与其他药物临床研究试验；（4）同意参加试验并签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）COPD 急性加重期患者；（2）合并有严重心肺功能疾病者；（3）伴有严重心血管系统、泌尿系统、消化系统、血液系统、内分泌系统及风湿免疫系统性疾病等原发性疾病，包括肿瘤、艾滋病患者；（4）符合目前相关法律文章中所制定的对于残疾患者的定义，包括盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍等患者；（5）酒精及部分药物被怀疑曾在患者身上滥用，或者有使入组可能性明显下降或反复整个入组过程的其他病史；（6）骨质疏松患者、COPD诊断前骨密度检查已提示骨量减少的患者。

1.5 治疗方法

（1）对照组：施以常规西医疗法，依据COPD分组给予化痰、支气管扩张剂治疗。评定为A 组、B 组及C 组者，予以噻托溴铵粉雾剂（正大天晴药业集团，国药准字H20060454，规格：18 μg/粒）雾化吸入，1 吸/次，1 次/d。评定为D 组者，予以富马酸福莫特罗粉吸入剂（正大天晴药业集团，国药准字H20103179，规格：12 μg/粒）雾化吸入，1 吸/次，2 次/d；联合噻托溴铵粉雾剂雾化吸入，1 吸/次，1 次/d。低骨量者，给予碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司，国药准字H10950029，规格：碳酸钙0.6 g/片，维生素D3125 IU/片）口服，1 片/次，1 次/d。

（2）观察组：在对照组基础上加用中药调脏养肺方治疗。方剂组成：党参15 g，炒白术10 g，桑白皮10 g，川贝母3 g，枸杞子15 g，菟丝子15 g，南沙参15 g，北沙参15 g，白芍10 g，生黄芪15 g，川厚朴10 g，炙紫菀15 g，炙款冬花15 g，川芎10 g。每日1 剂。以上药物由该院代煎中药室使用全自动煎药机煎煮加工，每剂煎取药液400 mL，分2次早晚温服。

2 组治疗时间均为3 个月。

1.6 观察指标

（1）骨密度测定：采用双能X 线骨密度仪（USA）扫描测量患者左侧股骨颈骨密度值；（2）肺功能检测：应用德国耶格 Jaeger-肺功能仪 MS-IOS Digital及 MS-PFT Analyzer unit 进行检测，评估第1 秒用力呼气容积（FEV1）占预计值的百分数即FEV1%、用力肺活量（FEV1/FVC）的变化；（3）骨代谢相关指标：采集外周静脉血检测PICP、β-CTX、血清PTH 等；（4）中医证候积分：按主症、次症变化进行计分。主要症状包括呼吸困难、咳嗽、咯痰、腰膝酸软、神疲乏力等。其中呼吸困难、咳嗽、咯痰，按正常、轻度、中度、重度计分，分别定为0 分、2 分、4 分、6 分；腰膝酸软、神疲乏力则按有或无进行计分，分别计为0 分、2 分。次要症状包括动则汗出、口干、头晕、耳鸣等，按有或无计分，分别计为0 分、2 分。舌脉变化不计分。该判定由2 位副主任医师共同参与，以保证计分的客观与准确。证候积分率=（治疗前证候积分-治疗后证候积分）/治疗前证候积分×100%；（5）慢阻肺患者治疗前后自我评估测试（CAT）问卷评估；（6）安全性评估：治疗前后检测基础指标如血常规、肝肾功能，观察并记录不良反应或事件。

1.7 疗效评价标准

参照《中药新药临床研究指导原则》。（1）痊愈：患者临床相关症状基本消失，中医证候积分下降≥95%。（2）显效：患者临床相关症状较前改善，70%≤中医证候积分下降＜95%。（3）有效：患者临床相关症状较前好转，30%≤中医证候积分下降＜70%。（4）无效：患者临床相关症状无明显改善，或出现症情加重，中医证候积分下降＜30%。

1.8 统计学方法

采用IBM SPSS Statistics 18.0 统计软件进行统计学处理。计数资料选用χ2检验；符合正态分布的计量资料选用t检验方法，计量及等级资料不符合正态分布则使用非参数检验。检验水准α=0.05，以P＞0.05 表示差异无统计学意义，P＜0.05 表示差异有统计学意义，P＜0.01 表示差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 2 组左侧股骨颈骨密度比较

治疗前，2 组左侧股骨颈骨密度T 值、骨密度实测值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组骨密度T 值较治疗前明显提高、骨密度实测值较治疗前显著改善（P＜0.01），与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.01)。对照组治疗前后比较，骨密度T 值及实测值无明显变化（P＞0.05）。见表1。

表1 2组左侧股骨颈骨密度比较（）

表1 2组左侧股骨颈骨密度比较（）

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2.2 2 组肺功能测定值比较

治疗前，2 组肺功能FEV1/FVC、FEV1%测定值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组FEV1/FVC 测定值较治疗前提高，差异具有显著统计学意义（P＜0.01），FEV1%测定值较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组比较，上述2 项测定值差异均有显著统计学意义（P＜0.01）。对照组治疗前后比较，FEV1/FVC、FEV1%测定值无明显变化（P＞0.05）。见表2。

表2 2组肺功能测定值比较（）

表2 2组肺功能测定值比较（）

注：与治疗前比较，*P＜0.01，**P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.01。

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2.3 2 组骨代谢指标比较

治疗前，2 组骨代谢指标比较无显著性差异（P＞0.05）。治疗后，观察组PICP 较治疗前提高（P＜0.01），β-CTX 较治疗前升高（P＜0.05），但与对照组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。2组治疗前后组内及组间PTH 值比较差异均无统计学意义（P＞0.05），但治疗后对照组较治疗前有升高趋势，观察组较治疗前有下降趋势。见表3。

表3 2组骨代谢指标比较（） pg/mL

表3 2组骨代谢指标比较（） pg/mL

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

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2.4 2 组CAT 评分比较

治疗前，2 组CAT 评分比较无显著性差异（P＞0.05）。治疗后，观察组与治疗前比较差异有显著统计学意义（P＜0.01），与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 2组CAT评分比较（Q25、Q75） 分

2.5 2 组临床疗效比较

2 组治疗后总有效率比较，观察组为83.33%，对照组为61.29%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 2组临床疗效比较 例

2.6 安全性评估

在临床试验过程中，并未观察到药物使用存在不良反应的病例，肝肾功能、血常规指标有波动，但均在小于正常值1.5 倍的范围内。

3 讨论

本研究表明，经调脏养肺方治疗后股骨颈骨密度值显著升高，在骨代谢相关标志物方面，调脏养肺方可降低血清PTH 值，提高血清PICP 测定值，表明调脏养肺方可通过促进骨形成，从而促进骨重建。观察组治疗后FEV1/FVC 测定值及FEV1%测定值较治疗前改善，CAT 评分较治疗前显著下降，表明调脏养肺方可通过减轻气道阻塞，改善呼吸道不适表现，在帮助改善短期预后方面具有优势。

FEV1 作为第1 秒用力呼气容积，是判断气道损伤最常见的参数，FEV1/FVC 是判断气道有无阻塞性通气功能障碍的金标准。李泽伦等［7］研究发现，FEV1%及FEV1/FVC 与COPD 患者体内炎症反应程度呈正相关，FEV1%及FEV1/FVC 的变化可有效预测COPD 患者的近期预后情况。骨转换指标反映了骨代谢的水平及骨重建失衡的偏移，其中PICP 是一个相对敏感的反映成骨细胞活性的指标，其含量变化与骨量丢失关系密切，可通过测定PICP 反映人体成骨细胞活性［8］。β-CTX 则是一个较为敏感的反映骨吸收能力的指标，可通过测量血清中β-CTX 的数值变化反映骨吸收能力［9］。PTH 是体内一种调节钙磷代谢的激素，主要由甲状旁腺细胞分泌，对于骨质疏松患者，通过测定血清中PTH 的含量可发现其与骨密度值存在反比关系，即骨量缺失越严重，血清中PTH 含量越高［10］。

对全球58 项临床研究进行回顾性分析发现，COPD 合并骨质疏松的患病率约为38%，肌肉减少及低体重是其危险因素。通过对173 例试验患者进行临床研究发现，COPD 组合并骨质疏松发生率约为 29.7%，脊柱骨折发生率约为18.6%，且3 年随访研究发现，随COPD 病程延长，COPD 合并骨质疏松患病率提升，椎体骨折危险度提高［11-12］。低骨量是骨量丢失进展至骨质疏松的必经阶段，其发病率显然更高。COPD 导致低骨量的机制在目前研究中并不能通过准确的信号通路进行解释，但一般认为是以慢性炎症为核心的病理生理过程，炎症介质通过影响破骨细胞的增殖与分化，造成骨重建的失衡，引起骨量变化［13］。除外炎症介质的影响，氧化应激失衡所致的氧化物等指标升高也可促使成骨细胞凋亡，破骨细胞增殖［14］，而吸烟、长期卧床、营养状态较差、长期应用糖皮质激素等也与骨量丢失有关。

根据COPD 的临床表现，大部分医家将其归属于中医“喘证”“肺胀”的范畴，其病机属正虚邪实，与肺、脾、肾三脏关系密切，痰浊、瘀血是其病理因素。低骨量可归属于中医的“骨痿病”，其发病与肝、肺、肾、脾等关系密切，通过大样本临床证型研究发现，以“肾”作为主要病位证素的构成比约占 57%［15］。COPD 合并低骨量，其主要病机以本虚为主，脏腑主要涉及肺肾。肺肾为金水相生之脏，三焦水谷精津的运输、摄纳依赖于肺的宣肃和肾的闭藏，肺病日久及肾，肾精亏损而致髓消骨减，精气亏虚反致肺气不纳。COPD 合并低骨量的病机与肺肾亏虚所致的精微摄纳失调有关。

COPD 合并低骨量的西医治疗尚未达成共识，目前主要是从COPD 和低骨量两方面分别选取对应药物进行治疗，在COPD 用药基础上，予以骨健康补充剂或抗骨质疏松药物治疗［16］。中医治疗COPD 合并低骨量的优势在于其整体性的辨证论治观念，从肺、肾二脏的基本生理病理特点出发，认为肺精的损耗导致水谷精津不能下沉于肾，日久而致肾精不足；而肾精的耗伤则导致水枯火旺，火盛刑金而致阴虚肺燥，故而从治疗上认为肾精的充足可致充足的津液濡润肺阴，不至于肺叶枯燥；同样肺阴的充盛可下滋肾精。以金水相生理论为基础，贯穿COPD 合并低骨量的整个治疗过程，可减轻患者不适，改善预后。蔡亚君［17］以金水相生理论成方运用于COPD 合并骨质疏松的治疗，治疗后患者碱性磷酸酶、骨钙素等较对照组改善，骨密度指标及肺功能指标较治疗前升高。王彬等［18］运用补肺益肾活血方治疗60 例COPD 稳定期患者，治疗后Ⅰ型前胶原氨基末端肽（PINP）升高，而β-CTX则有下降趋势，与本研究结果类似。

调脏养肺方中的桑白皮清肺止咳平喘，杜仲益肾健骨，菟丝子补肾填精，黄芪益气补元。药理学研究发现桑白皮具有良好的抗炎止咳作用，其黄酮类化合物可通过抑制破骨细胞的分化及骨吸收作用，从而发挥抗骨质疏松作用［19］。杜仲中所含黄酮成分可促进成骨细胞分化，延缓骨吸收，其有效成分具有抗炎、抗氧化作用，可减轻肺损伤［20］。菟丝子中的黄酮可通过抑制成骨细胞凋亡而起到延缓骨吸收的作用［21］，其菟丝子乙醇提取物具有调节T 淋巴细胞亚群比值，提高免疫球蛋白，改善机体免疫能力的作用［22］。黄芪多糖参与了体液及细胞免疫相关通路，从而发挥其抗炎效果［23］。南北沙参、川贝母、赤芍等药物具有润肺化痰、活血散瘀之效，其提取物通过发挥抗炎抗氧化作用可减少气道内痰液，改善不适症状。

综上所述，调脏养肺方治疗肺肾两虚型COPD稳定期合并低骨量患者有效，联合常规西医治疗可使有效率提升，其机制可能是通过促进骨形成从而改善骨密度，进而改善患者气道阻塞情况，减轻临床不适症状。但本研究仍然存在不足，一是样本量较小，不足以通过分组详细评估 COPD 分级变化与骨量减少的相关性；二是部分实验结果组间比较统计学无意义，但存在变化趋势，需要更大样本量的研究论证；三是此项研究观察周期为3个月，后期未对患者持续随访，对远期肺功能变化及急性加重次数未作进一步研究。今后的研究将增加样本量，延长随访观察时间，以期对其临床应用进行推广。