非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态抗病毒治疗的研究进展

俞冰楠，刘寿荣

非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态抗病毒治疗的研究进展

俞冰楠1，刘寿荣2

1.浙江中医药大学第四临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江大学医学院附属杭州市西溪医院肝病科，浙江杭州 310023

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的自然病程一般分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。我国将免疫控制期定义为乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、丙氨酸氨基转移酶水平正常、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性、肝脏无或仅有轻度炎症坏死的慢性HBV感染者，即非活动性HBsAg携带状态患者。传统观点认为，该期患者的病毒复制处于低水平状态，肝脏一般无显著的炎症或纤维化，疾病进展缓慢，故不推荐使用抗病毒治疗方案。研究表明，HBsAg<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、HBeAg阴性、丙氨酸转氨酶水平正常的患者仍存在进展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌，甚至出现肝病相关死亡的风险。目前，临床对该部分人群是否应进行抗病毒治疗尚无统一标准。本文对非活动性HBsAg携带状态患者的治疗研究进展进行综述。

乙型肝炎病毒；非活动性乙型肝炎表面抗原携带状态；抗病毒治疗；肝纤维化

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是影响世界的重大公共卫生问题之一。2019年，全球有2.96亿人慢性HBV感染，约82万人死于乙型肝炎[1]。我国一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）流行率为5%～6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎患者为2000万～3000万例[2]。在我国，由HBV所致的肝硬化和肝细胞癌患者分别占77%和84%[3]。世界卫生大会提出，到2030年消除病毒性肝炎这一公共卫生威胁的全球卫生部门战略目标，计划将新发感染数减少90%，病死率降低65%。研究发现，约36%的慢性HBV感染者处于免疫控制期[4]。本文对非活动性HBsAg携带状态患者的治疗研究进展进行综述。

1 非活动性HBsAg携带状态的定义

世界范围内，相关肝病学会将HBV感染分为4期：①免疫耐受期；②免疫活动期或免疫清除期；③非活动期或低复制期；④再活动期[5-7]。《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[3]对慢性HBV感染自然病程进行分期，将第3期HBsAg<1000IU/ml、HBV DNA<2000IU/ml、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平正常、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴性、肝脏无或仅有轻度炎症坏死的慢性HBV感染者定义为免疫控制期，即非活动性HBsAg携带状态。《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[8]对这部分人群进行重新定义：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、乙型肝炎e抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb）阳性、HBV DNA阴性（未检出）、HBsAg<1000IU/ml、ALT和天冬氨酸转氨酶持续保持正常水平（1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月）、影像学检查无肝硬化征象、肝组织学检查显示组织活动指数评分<4或根据其他半定量计分系统判定为病变轻微。

2 非活动性HBsAg携带状态的治疗现状

既往研究提示，非活动性HBsAg携带状态患者的病毒水平低、HBeAg阴性、ALT水平正常、肝脏无或仅有轻度炎症改变，疾病进展风险极低，对处于免疫控制期的患者不建议行抗病毒治疗。但研究发现，处于免疫控制期的患者仍存在疾病进展风险。《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》[9]建议，对血清HBV DNA阳性者，无论其ALT水平高低，乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌家族史、年龄>30岁可作为独立的抗病毒指征。越来越多的研究提示，给予非活动性HBsAg携带状态患者抗病毒治疗可改善其预后。但目前国际上对这部分人群是否应进行积极的抗病毒治疗仍存在争议。

2.1 非活动性HBsAg携带状态不建议行抗病毒治疗的原因

一项针对413例HBeAg阴性慢性感染高加索患者进行的平均12年随访研究显示，88.6%的患者仍保持HBeAg阴性慢性感染状态，6.1%的患者发展为慢性活动性肝炎，无患者发展为肝细胞癌[10]。另一项针对52例ALT水平正常、检测不到或血清HBV DNA水平低于2000IU/ml、HBeAg阴性患者进行的至少5年随访研究显示，92.3%的患者仍处于非活动状态，进展为肝细胞癌的风险几乎为零[11]。在亚洲人群中也获得类似的结果。一项前瞻性队列研究联合配对瞬时弹性成像检查对361例HBeAg阴性、HBV DNA水平<2000IU/ml、ALT水平正常且无晚期纤维化的患者进行分析发现，在244例基线HBV DNA<2000IU/ml的患者中，仅2.9%的患者存在肝纤维化进展[12]。一项来自日本的研究对526例HBeAg阴性患者进行随访，非活动性HBsAg携带状态者的病死率与一般人群相似[13]。另有研究显示，大多数非活动性HBsAg携带状态者预后良好[14]。有研究对非活动性HBsAg携带状态者进行抗病毒治疗，结果表明HBsAg清除随时间的推移不受核苷酸类似物和聚乙二醇干扰素联合治疗的影响[15]。综上，大部分非活动性HBsAg携带状态者进展为肝硬化、肝癌等不良事件的发生率较低，抗病毒治疗效果并不显著。故目前欧美、亚太等地区不建议对这部分人群进行抗病毒治疗。大多数学者认为，非活动性HBsAg携带状态者只需定期随访，不推荐行抗病毒治疗。

2.2 非活动性HBsAg携带状态建议抗病毒治疗的原因

2.2.1 非活动性HBsAg携带状态患者的肝脏存在不同程度的损伤与疾病进展 越来越多的研究发现，大部分非活动性HBsAg携带状态者的肝组织存在一定的炎症或纤维化。一项针对80例非活动性HBsAg携带状态者肝组织病理特点的研究发现，60%的患者病理诊断为轻度慢性肝炎，12.5%为中度，11.25%为重度，活动性肝硬化占15%[16]。在91例进行肝组织穿刺的非活动性HBsAg携带状态者中，61.5%的患者纤维化程度≥S2，13.1%存在肝硬化[17]。另一项研究回顾性收集194例HBV DNA≤20 000IU/ml、HBeAg阴性且行肝组织活检的慢性乙型肝炎患者的临床资料，其中142例（73.2%）患者伴显著肝纤维化[18]。在对20 069例非活动性HBsAg携带状态者进行平均13.1年的长期随访中发现，非活动性HBsAg携带状态者的肝细胞癌和肝相关死亡的年发病率分别为0.06%和0.04%，对照组则分别为0.02%和0.02%，与未感染HBV个体相比，非活动性HBsAg携带状态者具有肝细胞癌和肝脏相关死亡的重大风险[19]。

2.2.2 非活动性HBsAg携带状态者抗病毒治疗效果良好 近年来大量研究提示，非活动性HBsAg携带状态者可能受益于抗病毒治疗。有研究对128例ALT正常和轻度升高的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗，96周时ALT正常组和轻度升高组患者的累积病毒抑制率为93.13%和97.04%[20]。另一项研究对肝组织病理学结果为G≥2和（或）S≥2的患者进行72周的抗病毒治疗，结果发现病毒学应答率为90.7%，抗病毒治疗可改善患者的肝纤维化和肝硬化[21]。研究表明，非活动性HBsAg携带状态者经干扰素或核苷类药物治疗后可产生较高的HBsAg清除率和血清转换率。有学者对117例非活动性HBsAg携带状态者进行富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗，结果显示在抗病毒治疗后24周内可达到完全病毒学应答[22]。在一项前瞻性研究中，将纳入的298例非活动性HBsAg携带状态者分为聚乙二醇干扰素单药治疗组或不治疗组，治疗48周，并进行长达72周的随访，结果发现治疗组的HBsAg清除率和血清转换率分别为47.9%和36.6%，显著高于不治疗组。聚乙二醇干扰素单药治疗可产生较高的HBsAg清除率和血清转换率[23]。干扰素治疗有利于提高低水平非活动性HBsAg携带状态者的HBsAg清除率[24]。一项单中心前瞻性研究对入组的184例非活动性HBsAg携带者使用聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯抗病毒治疗，96周时患者的HBsAg清除率和血清转换率分别为45.2%和38.5%，明显高于未经治疗的对照组[25]。虽然已有大量研究提示，对非活动性HBsAg携带状态者进行核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素单药或联合抗病毒治疗的效果良好，但目前仍需更多相关研究为非活动性HBsAg携带状态者的治疗提供循证医学证据。

3 非活动性HBsAg携带状态者的肝脏炎症及纤维化评估

目前，评估HBV感染患者肝组织是否存在损伤的金标准仍是肝组织活检。然而，由于肝组织活检为侵入性检测方法，存在一定的抽样误差，考虑到其存在的风险及成本等原因，在临床上实施相对较困难。因此，寻找一个更为合适的生物学指标预测肝组织学改变成为近年来的研究热点和难点。

ALT水平是目前国内外各大相关指南推荐的抗病毒治疗的关键指征之一。一项回顾性研究共纳入192例患者，37%的ALT水平持续正常患者有明显的纤维化或炎症[26]。既往研究发现，ALT水平正常（≤40U/L）的HBeAg阴性患者肝组织存在明显炎症反应的约为35.5%，肝组织明显纤维化的约为19.4%[27]。另一项研究纳入327例肝脏活检患者，发现正常ALT组（ALT>20U/L）有明显肝坏死或纤维化的患者比例高于低ALT组（ALT≤20U/L），且在221例正常ALT水平、低HBV DNA水平（<2000IU/ml）的患者中，27.1%有明显的肝坏死炎症，46.2%有明显的肝纤维化[28]。大量研究表明，ALT水平即使处于正常范围，ALT较高者相较ALT较低者的疾病进展风险更大。对此，我国《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》和《ALT持续正常的慢性HBV感染者诊疗专家共识》提出，对血清HBV DNA阳性、ALT持续高于治疗阈值、1年内连续随访3次以上（每次至少间隔3个月）且排除其他原因所致者，建议行抗病毒治疗[9,29]。

近年来，也有研究发现在ALT水平正常的慢性乙型肝炎患者中存在其他生物学标志物与肝脏炎症有一定相关性。在ALT水平正常或轻度升高的慢性乙型肝炎患者中，定量乙型肝炎核心抗体与肝脏炎症呈正相关[30]。另一项研究对469例接受肝活检的ALT水平正常的慢性乙型肝炎患者进行分析发现，定量乙型肝炎核心抗体水平对所有患者的中度至重度肝脏炎症具有显著的诊断价值[31]。γ-谷氨酰转肽酶与血小板比值对ALT水平正常且HBV DNA可检测到的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的肝脏炎症和纤维化具有一定的预测价值，其准确性明显高于转氨酶血小板比值指数和基于四个因素的纤维化指数[32]。

4 小结与展望

传统观点认为，非活动性HBsAg携带状态者一般没有显著的肝脏炎症或纤维化，疾病进展缓慢，不推荐抗病毒治疗。随着现存感染者感染史的演变，非活动性HBsAg携带状态者所占比例逐渐增高。大量研究表明，这部分患者存在进展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌，甚至出现肝病相关死亡的风险。非活动性HBsAg携带状态者行抗病毒治疗对延缓疾病进展有积极作用，但目前国内外对是否进行积极抗病毒治疗还未达成共识。另外，ALT水平作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的重要指征也有最新调整，但ALT抗病毒治疗阈值的调整尚未完全统一，其他预测肝脏炎症及纤维化的生物学指标仍需进一步证实。对非活动性HBsAg携带状态患者抗病毒治疗的认识与研究有待研究者进一步深入探讨。

[1] World Health Organization. Hepatitis B[EB/OL]. (2023-07-18) [2023-10-12]. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/ detail/hepatitis-b.

[2] LIU J, LIANG W, JING W, et al. Countdown to 2030: Eliminating hepatitis B disease, China[J]. Bull World Health Organ, 2019, 97(3): 230–238.

[3] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(12): 2648–2669.

[4] YAO K, LIU J, WANG J, et al. Distribution and clinical characteristics of patients with chronic hepatitis B virus infection in the grey zone[J]. J Viral Hepat, 2021, 28(7): 1025–1033.

[5] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2017, 67(2): 370–398.

[6] SARIN S K, KUMAR M, LAU G K, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: A 2015 update[J]. Hepatol Int, 2016, 10(1): 1–98.

[7] TERRAULT N A, LOK A S F, MCMAHON B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560–1599.

[8] 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J]. 传染病信息, 2023, 36(1): 1–17.

[9] 中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2): 131–136.

[10] KOC Ö M, ROBAEYS G, TOPAL H, et al. Outcome in caucasian patients with hepatitis B e antigen negative chronic infection: A long-term observational cohort study[J]. J Med Virol, 2020, 92(12): 3373–3380.

[11] DIALLO I, NDIAYE B, FALL C A, et al. Inactive hepatitis B carriers: Outcomes of patients followed at Hôpital Principal de Dakar, Senegal[J]. Pan Afr Med J, 2018, 31: 49.

[12] WONG G L, CHAN H L, YU Z, et al. Liver fibrosis progression is uncommon in patients with inactive chronic hepatitis B: A prospective cohort study with paired transient elastography examination[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(12): 1842–1848.

[13] KUMADA T, TOYODA H, YASUDA S, et al. Mortality of inactive hepatitis B virus carriers in Japan is similar to that of the general population[J]. Hepatol Res, 2022, 52(1): 81–92.

[14] TAIDA T, ARAI M, KANDA T, et al. The prognosis of hepatitis B inactive carriers in Japan: A multicenter prospective study[J]. J Gastroenterol, 2017, 52(1): 113–122.

[15] ERKEN R, LOUKACHOV V V, DE NIET A, et al. A prospective five-year follow-up after peg-interferon plus nucleotide analogue treatment or no treatment in HBeAg negative chronic hepatitis B patients[J]. J Clin Exp Hepatol, 2022, 12(3): 735–744.

[16] 何卫平, 陈婧, 胡瑾华. 非活动性HBsAg携带者临床病理分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2008, 24(1): 22–23.

[17] 黄珊, 何清, 唐奇远, 等. 91例非活动性HBsAg携带者肝组织病理特点的研究[J]. 中国病毒病杂志, 2012, 2(1): 58–61.

[18] 刘启材, 林思炜, 何浩岚, 等. 低病毒载量HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者肝纤维化特征分析[J]. 中华实验和临床感染病杂志(电子版), 2015, 9(2): 186–190.

[19] CHEN J D, YANG H I, ILOEJE U H, et al. Carriers of inactive hepatitis B virus are still at risk for hepatocellular carcinoma and liver-related death[J]. Gastroenterology, 2010, 138(5): 1747–1754.

[20] WEI S, HU M, CHEN H, et al. Effectiveness of antiviral treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with normal or mildly elevated alanine aminotransferase: A retrospective study[J]. BMC Gastroenterol, 2022, 22(1): 387.

[21] YAN J Y, LI Z Q, YU Z J, et al. Management of individuals with chronic hepatitis B virus infection and persistent normal or mildly elevated aminotransferase levels[J]. J Cell Biochem, 2019, 120(4): 6632–6641.

[22] GAO W K, SHU Y Y, CHEN Y, et al. Effectiveness of tenofovir alafenamide in chronic hepatitis B patients with normal alanine aminotransferase and positive hepatitis B virus DNA[J]. J Clin Transl Hepatol, 2022, 10(1): 112–119.

[23] WU F, LU R, LIU Y, et al. Efficacy and safety of peginterferon alpha monotherapy in Chinese inactive chronic hepatitis B virus carriers[J]. Liver Int, 2021, 41(9): 2032–2045.

[24] ZENG Q L, YU Z J, SHANG J, et al. Short-term peginterferon-induced high functional cure rate in inactive chronic hepatitis B virus carriers with low surface antigen levels[J]. Open Forum Infect Dis, 2020, 7(6): ofaa208.

[25] 曹振环, 柳雅立, 马丽娜, 等. 非活动性乙型肝炎表面抗原携带者抗病毒治疗效果及安全性研究[J]. 中华传染病杂志, 2017, 35(7): 387–392.

[26] LAI M, HYATT B J, NASSER I, et al. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection[J]. J Hepatol, 2007, 47(6): 760–767.

[27] 周路路, 刘娜, 任丹丹, 等. ALT持续正常的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床特征[J]. 中国热带医学, 2020, 20(8): 785–788.

[28] DUAN M, CHI X, XIAO H, et al. High-normal alanine aminotransferase is an indicator for liver histopathology in HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int, 2021, 15(2): 318–327.

[29] 中国研究型医院学会肝病学分会病毒性肝炎学组. ALT持续正常的慢性HBV感染者诊疗专家共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(10): 2286–2291.

[30] ZHANG C, LIU Y, LI J, et al. Dose-response relationship between qAnti-HBc and liver inflammation in chronic hepatitis B with normal or mildly elevated alanine transaminase based on liver biopsy[J]. J Med Virol, 2022, 94(8): 3911–3923.

[31] LI J, ZHANG T Y, SONG L W, et al. Role of quantitative hepatitis B core antibody levels in predicting significant liver inflammation in chronic hepatitis B patients with normal or near-normal alanine aminotransferase levels[J]. Hepatol Res, 2018, 48(3): E133–E145.

[32] ZHAO X A, WANG J, WEI J, et al. Gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio predicts liver injury in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients with normal alanine aminotransferase[J]. J Clin Transl Hepatol, 2022, 10(2): 247–253.

（2023–03–28）

（2023–10–18）

R512.6

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.31.030

浙江省杭州市农业与社会发展科研项目（202204A02）

刘寿荣，电子信箱：lsr85463990@126.com