Omicron大流行期间肿瘤患者新型冠状病毒感染情况调查

刘宛榕，唐 辉，周 娜，邱 维，李孝远，王 湘，白春梅，周建凤，赵 林

中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科，北京100730

自2019年末新型冠状病毒(下文简称“新冠”)感染疫情暴发以来，该病已成为国际关注的突发公共卫生事件[1]，截至2023年3月，全球新冠感染病例已超7亿，严重影响人类的生命健康[2]。该传染病的病原体SARS-CoV-2为RNA病毒，目前已发现其5种变异体，分别为Alpha(B.1.1.7，英国变种)、Beta(B.1.351，南非)、Gamma(P.1，巴西)、Delta(B.1.617.2，印度)和Omicron(B.1.1.529，非洲)。2021年11月26日，世界卫生组织将B.1.1.529型病毒认定为“值得关注的变种”(variant of concern，VOC)，并将其命名为Omicron[3]。现有数据已表明，Omicron变异株的感染率显著高于Delta变异株，重症、住院及死亡风险均低于Delta变异株[4]。中国疾病预防控制中心官网2023年1月25日发布的数据显示，自2022年12月9日以来，各省份报告的SARS-CoV-2核酸检测阳性数目及阳性率均呈先增加后降低趋势，阳性人数于2022年12月22日达峰值(694万)，测序结果显示病毒均为Omicron变异株，主要流行株为BA.5.2(70.8%)和BF.7(23.4%)，其中北京地区以BF.7为优势株[5]。

全球每年约1800万新发肿瘤患者[6]，此类人群多数合并慢性基础疾病，加上肿瘤治疗相关副作用等带来的影响，如化疗导致骨髓和免疫功能抑制，免疫检查点抑制剂可诱发免疫相关性肺炎或肺损伤，多种因素导致肿瘤患者在新冠流行早期感染、重症及死亡风险均明显高于非肿瘤患者。疫苗接种是预防新冠感染、降低重症风险的有效方法，已有多项研究证实肿瘤患者接种新冠疫苗的安全性和有效性。本研究旨在通过问卷调查，了解Omicron大流行期间肿瘤患者发生新冠感染、重症率、疫苗接种及抗肿瘤治疗情况，以期为后续优化肿瘤合并类似感染患者治疗措施提供数据支撑。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为横断面调查，研究对象为恶性肿瘤患者，包括既往于北京协和医院肿瘤内科就诊及于北京协和医院肿瘤内科进修医生所在当地医院肿瘤内科就诊的患者。纳入标准：经组织学或细胞学证实为恶性肿瘤。排除标准：因阅读能力较差或其他原因无法自主完成问卷调查者。

本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批通过(审批号：K23C0770)，患者均知情同意。

1.2 研究方法

2022年12月25日至2023年1月25日，向肿瘤患者以微信扫码的方式推送调查表网络链接开展调查，患者居家自行完成填写后通过“问卷星”平台(https：//www.wjx.cn)收集问卷。调查问卷内容主要包括：(1)基本资料：年龄，性别，身高，体质量，肿瘤类型，吸烟，基础疾病，长期就诊的肿瘤医院名称，问卷调查时是否带瘤生存，感染新冠时或调查期间(自2022年12月9日至填写问卷时)是否正在接受抗肿瘤治疗，是否知晓抗肿瘤治疗方案，新冠疫苗接种情况。(2)调查期间新冠感染相关信息：是否发生新冠感染(SARS-CoV-2核酸/抗原阳性确认)，感染前最后1次抗肿瘤治疗时间，感染频次；是否有新冠感染相关临床症状、症状类型，发热时最高体温，发热持续时间，填写问卷时新冠感染症状是否消失、新冠感染结束时间(SARS-CoV-2核酸/抗原阴性确认)，症状结束时间，与周围人相比症状严重程度，是否出现肺炎、住院治疗，用药情况，感染后是否开启抗肿瘤治疗，与感染前相比抗肿瘤治疗的不良反应有无加重。

1.3 统计学处理

采用 EXCEL 2013和SPSS 26.0进行数据整理和统计学分析。症状持续时间为计量资料，以均数±标准差表示。性别、是/否正在抗肿瘤治疗、是/否发生新冠感染等计数资料以频数(百分数)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

共发放调查问卷270份，回收有效问卷265份，有效回收率为98.1%。265例恶性肿瘤患者中，男性142例(53.6%)，女性123例(46.4%)；中位年龄60岁(范围：29～90岁)；超重者91例(34.3%)；有基础疾病史153例(57.7%)，其中合并高血压者最多(98例)，其次为糖尿病(58例)；曾就诊于北京协和医院244例(92.1%)。肿瘤类型：肠癌105例(39.6%)，胰腺癌37例(14.0%)，肺癌18例(6.8%)，胃癌16例(6.0%)，食管癌10例(3.8%)，肝癌7例(2.6%)，胆管癌3例(1.1%)，其他69例(26.0%)。带瘤生存158例(59.6%)，感染新冠时或调查期间正在接受抗肿瘤治疗216例(81.5%)。

新冠疫苗接种方面，95例(35.8%)未接种疫苗，170例(64.2%)已接种疫苗，其中接种1、2、3、4剂疫苗者分别8例(3.0%)、47例(17.7%)、112例(42.3%)、3例(1.1%)。265例恶性肿瘤患者的基本资料见表1。

2.2 肿瘤患者感染新冠的特征

265例肿瘤患者中，共210例(79.2%)发生新冠感染，无重症及死亡病例。首次感染者207例，再次感染者3例。出现临床症状者205例(97.6%)，平均症状持续时间(10.42±6.51)d，其中有发热症状153例(72.9%)，平均发热时间(3.03±2.56)d，发热时最高体温均值(38.63±0.51)℃。出现呼吸道症状者181例(86.2%)，主要表现为咳嗽(64.8%)、咳痰(50.5%)、咽痛(9.5%)、鼻塞(18.6%)、流涕(28.6%)、呼吸困难(5.7%)等。部分病例出现了乏力(62.9%)、头晕(18.6%)、头痛(24.3%)、呕吐(8.1%)、腹泻(11.9%)、食欲减退(33.3%)、声音嘶哑(14.8%)等非呼吸道临床表现。症状严重程度方面，认为与周围非肿瘤患者症状相近105例(50.0%)，比周围非肿瘤患者症状轻微79例(37.6%)，比周围非肿瘤患者症状更严重26例(12.4%)。

210例新冠感染者中，9例(4.3%)发生新冠肺炎，3例(1.4%)因新冠肺炎住院治疗。用药方面，167例(79.5%)自行口服中成药或非甾体抗炎药，2例(1.0%)服用新冠特效药Paxlovid，41例(19.5%)未用药(表2)。

表2 210例新冠感染者临床资料[n(%)]

2.3 新冠感染者与未感染者临床特征比较

新冠感染者与未感染者在性别、年龄、肿瘤类型、有/无基础疾病、是/否接种新冠疫苗、是/否正在抗肿瘤治疗方面均无显著差异(P均>0.05)，见表3。

表3 新冠感染者与未感染者临床特征比较[n(%)]

2.4 新冠肺炎患者与非肺炎患者基本资料比较

新冠感染者中，接种新冠疫苗剂次与是否发生新冠肺炎具有相关性(P=0.041)，组间比较发现，疫苗接种≥3剂者新冠肺炎发生率显著低于未接种者(P=0.025)，见表4。

表4 肺炎患者与非肺炎患者的基本资料比较[n(%)]

2.5 感染新冠后抗肿瘤治疗

168例感染新冠时正在抗肿瘤治疗的患者中，感染新冠后已开启抗肿瘤治疗88例(52.4%)，开始抗肿瘤治疗时间距新冠感染核酸/抗原转阴平均时间为8.4 d。80例(90.9%)为核酸/抗原转阴后开启抗肿瘤治疗[62例(70.5%)为核酸或抗原转阴且症状完全消失后开始抗肿瘤治疗]，余8例(9.1%)为核酸/抗原阳性时已开启抗肿瘤治疗。

88例感染新冠后已开启抗肿瘤治疗的患者中，与感染前相比，抗肿瘤治疗不良反应更严重12例(13.6%)，症状相近64例(72.7%)，症状更轻微12例(13.6%)。知晓抗肿瘤治疗类型者84例，其中化疗55例，靶向治疗17例，免疫治疗8例，内分泌治疗11例(其中5例为化疗联合免疫治疗，2例为化疗联合靶向治疗)。整体而言，感染新冠前后抗肿瘤治疗不良反应变化与感染后开启抗肿瘤治疗的时机无明显相关性(P=0.938)，而与感染后抗肿瘤治疗方式具有一定相关性(P=0.003)。两两比较发现，接受免疫治疗患者中，感染新冠后抗肿瘤治疗不良反应“更轻微”的比例高于化疗患者(P<0.001)和靶向治疗患者(P=0.001)，见表5。

表5 感染新冠后开启抗肿瘤治疗时机、抗肿瘤治疗方式与不良反应变化的相关性[n(%)]

3 讨论

本研究通过网络问卷调查的方式，于2022年12月至2023年1月调查了Omicron大流行期间肿瘤患者感染新冠的情况，结果显示参与调查的265例肿瘤患者，210例(79.2%)发生Omicron感染，其中9例发生肺炎，3例因肺炎住院治疗，感染者中均未发生重症感染及死亡。205例(97.6%)出现新冠相关症状，其中发热症状最常见(72.9%)，呼吸道症状主要表现为咳嗽(64.8%)、咳痰(50.5%)。

症状严重程度方面，多数感染者认为与周围非肿瘤患者症状相近(50.0%)。新冠感染者中，疫苗接种≥3剂者新冠肺炎发生率显著低于未接种者(1.1%比9.9%，P=0.025)。88例感染新冠后已开启抗肿瘤治疗的患者中，多数(86.4%)认为与感染前相比，抗肿瘤治疗不良反应症状相近或更轻微。

Omicron变异株感染病例最早由南非于2021年11月24日向世界卫生组织报告，此后该变异株迅速于全球多个国家或地区广泛流行，并成为当地的优势毒株。人群流行病学研究表明，Omicron变异株感染者多为轻症或无症状，症状持续时间短且以上呼吸道症状为主[7]。2022年Wolter等[8]研究表明，与非Omicron变异株感染者相比，Omicron变异株感染者住院率约降低了80%，与Delta变异株感染者相比，Omicron变异株感染者重症率约降低了70%。刘晓芳等[9]在境外输入Omicron变异株感染者的研究中得到了一致结果。研究表明，Omicron的传染性较既往流行毒株明显增加，但其毒性减弱，重症率及死亡率均降低[10]。

肿瘤患者由于自身状况及抗肿瘤治疗带来的影响，可能处于免疫抑制状态，推测比普通人群更易感染新冠。2020年我国开展的一项前瞻性观察性研究显示，1590例感染新冠肺炎的患者中，有肿瘤史者占比1%，高于我国总人口的肿瘤发病率(0.29%)，与非肿瘤患者相比，肿瘤患者发生严重事件(ICU入院、机械通气或死亡)的风险更高(39% 比 8%，P=0.0003)，且近期有化疗或手术史者发生严重事件的风险亦高于未接受治疗者[11]，提示肿瘤患者可能对SARS-CoV-2易感性增加且受抗肿瘤治疗的影响，其发展为重症的风险增高。另一项我国开展的多中心前瞻性研究发现，相较于未合并肿瘤的新冠感染者，肿瘤患者感染新冠后具有更高的死亡率(OR=2.34，95% CI：1.15～4.77，P=0.03)和ICU住院率(OR=2.84，95%CI：1.59～5.08，P<0.01)[12]。2022年欧洲一项针对肿瘤人群的多中心研究表明，与新冠大流行早期感染者相比，Omicron流行期间感染新冠的肿瘤患者死亡风险显著降低，急性死亡率由高于30%降至低于10%，住院率、并发症发生率和氧疗需求亦明显减少[13]。2022年12月，我国出现了Omicron变异株广泛大流行[5]。本调查研究始于2022年12月25日，为我国SARS-CoV-2核酸阳性率高峰期[5]，结果显示265例肿瘤患者中210例(79.2%)发生了新冠感染，其中97.6%感染者出现新冠感染相关症状，包括发热、上呼吸道感染症状及全身症状。症状持续时间均值为10 d，发热持续时间均值为3 d，符合既往文献所示的轻型Omicron感染的症状和自然病程[14-15]。肺炎的比例为4.3%，未出现重型或死亡病例，提示虽然肿瘤患者对Omicron普遍易感，但绝大多数感染者症状较轻，极少需住院治疗。症状严重程度方面，与周围非肿瘤患者相比，87.6%的感染者认为症状相近或更轻微；治疗方面，19.5%感染者未服药，79.5%服用中成药或非甾体抗炎药，提示与非肿瘤患者相比，肿瘤可能并未增加新冠感染的严重程度和重症率，可能无需特殊干预。

肿瘤患者接种新冠疫苗的有效性方面，2021年一项关于新冠疫苗BNT162b2在肿瘤患者中安全性及有效性的前瞻性研究显示，在接种第2剂疫苗后2周，肿瘤患者对疫苗的耐受性良好，无非预期毒性征象，95%的实体瘤患者血清SARS-CoV-2 IgG抗体阳性[16]。2022年美国一项研究分析了2020—2021年期间超过11万例接种mRNA新冠疫苗肿瘤患者的临床数据后证实，肿瘤患者接种mRNA新冠疫苗可有效降低其SARS-CoV-2感染率，且接种疫苗者新冠相关重症率和死亡率均低于未接种疫苗者[17]。Pinato等[13]在多中心回顾性研究中亦证实，接种新冠疫苗与肿瘤患者COVID-19相关临床结局改善显著相关。本研究中，35.8%的肿瘤患者未接种疫苗，43.4%接种≥3剂疫苗，20.8%虽接种疫苗但未接种加强针。虽然新冠感染者与未感染者疫苗接种情况无统计学差异(P=0.799)，但疫苗接种≥3剂者新冠感染后肺炎发生率显著低于未接种者(P=0.025)，提示虽然接种疫苗可能未明显降低新冠感染率，但可显著降低肺炎发生率，进而有助于重症的预防，故推荐肿瘤患者足剂量接种新冠疫苗。

目前，研究证实系统性抗肿瘤治疗并不会对新冠感染者的结局造成不利影响。2020年一项纳入近150万例肿瘤患者的前瞻性队列研究显示，化疗、免疫治疗、靶向治疗均与新冠感染者的临床预后无明显相关性[18]。Varnai等[19]在JAMANetworkOpen发表的研究发现，免疫治疗可降低肿瘤患者感染新冠后死亡率，可能对新冠感染者具有保护作用，其原因可能与免疫治疗激活了机体T细胞免疫相关。《新型冠状病毒肺炎疫情期间实体肿瘤患者防护和诊治管理相关问题中国专家共识(2022版)》指出，合并新冠感染的恶性肿瘤患者在相关症状完全缓解、SARS-CoV-2核酸阴性(连续2次，间隔24 h)后，可考虑重启抗肿瘤治疗[20]。本研究210例新冠感染者中，88例于感染后已开启抗肿瘤治疗，其中80例(90.9%)为SARS-CoV-2核酸/抗原转阴后开启抗肿瘤治疗，8例(9.1%)为核酸/抗原仍阳性时开启抗肿瘤治疗。整体而言，感染新冠前后抗肿瘤治疗不良反应变化与感染后开启抗肿瘤治疗的时机无明显相关性，而与感染后抗肿瘤治疗方式具有一定相关性：接受免疫治疗患者中，感染新冠后抗肿瘤治疗不良反应“更轻微”的比例高于化疗患者(P<0.001)和靶向治疗患者(P=0.001)，提示新冠感染对于接受免疫治疗患者的影响可能更小。综合评估后，新冠感染者症状消失或抗原转阴后如符合免疫治疗指征，可尽快恢复治疗；而对于化疗及靶向治疗患者而言，为降低抗肿瘤治疗不良反应发生率，可适当延长恢复时间。

本研究局限性：(1)调查对象以就诊于北京协和医院肿瘤内科的患者为主，且样本量较小；(2)缺乏测序结果，可能存在非Omicron变异株感染的情况；(3)以微信扫码方式进行问卷调查，结果均由患者自行填写，存在一定主观性，且一般状况较弱的患者可能无法参与本调查，导致数据存在偏倚风险；(4)仅为横断面调查，肿瘤患者的新冠感染率及其预后情况尚需进一步分析。

综上，Omicron变异株大流行期间肿瘤患者对新冠普遍易感，几乎所有感染者均出现了相关症状，其中以发热和上呼吸道感染症状为主，极少数出现肺炎，无重症及死亡病例。与非肿瘤患者相比，肿瘤可能并未增加新冠感染的严重程度和重症率，可能无需特殊干预。疫苗接种方面，接种≥3剂新冠疫苗可能对感染后肺炎具有预防作用，故建议所有无疫苗接种禁忌证的肿瘤患者均应完善3剂新冠疫苗接种，以降低新冠肺炎发生率。在新冠感染后重启抗肿瘤治疗方面，大部分患者感染新冠后抗肿瘤治疗的不良反应较感染前无明显加重，待新冠感染清除后可继续抗肿瘤治疗，而抗肿瘤治疗重启时机需根据具体治疗方式及方案具体分析。本研究或可为后续肿瘤患者合并类似感染者的诊治提供了数据支持。