碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理指南计划书(2023版)

温 强，王任飞，黄 蕤，张越伦，林岩松，中国临床肿瘤学会核医学专家委员会

1吉林大学中日联谊医院核医学科，长春 130033 2同济大学附属第十人民医院核医学科，上海 200072 3四川大学华西医院核医学科，成都 610041 中国医学科学院北京协和医院 4医学科学研究中心 5核医学科，北京 100730

近年来，甲状腺癌发病率呈逐年上升趋势，我国甲状腺癌发病率为14.65/10万，居女性新发癌症的第4位，女性15～59岁年龄组的第2位[1]。分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)占甲状腺癌90%以上，由甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)、甲状腺滤泡癌(follicular thyroid cancer，FTC)和嗜酸细胞肿瘤3种类型组成，因其仍具有甲状腺滤泡上皮细胞的部分生理功能，故可摄取131I从而达到治疗目的。此类患者经规范化的手术、131I治疗和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗后多数预后良好，但仍有约20%的DTC患者出现了远处转移。其中约1/3在治疗中或自然病程中病灶逐渐丧失摄碘功能，呈现碘难治状态，而成为碘难治性分化型甲状腺癌(radioiodine refractory-differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC)[2-3]。与仍具有较好摄碘功能的DTC患者相比，RAIR-DTC患者的生存期明显缩短，平均总生存期约为3～5年，10年生存率约为10%，成为DTC临床治疗关注的焦点[4-5]。目前，国内外关于RAIR-DTC的界定、临床评估、治疗方案及随访管理等诸多重要临床问题仍未达成一致建议。近年来，多项RAIR-DTC靶向治疗临床试验及多学科综合治疗证据不断涌现，尤其是基于中国人群的循证医学证据，将为我国RAIR-DTC诊治提供更多参考。在DTC临床诊治过程中，RAIR-DTC的精准诊疗是重要环节，因此有必要根据我国现状，进一步规范RAIR-DTC的诊治及管理。《碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理指南》将结合国内外最新循证医学证据，以及核医学、外科学、肿瘤学、内科学、影像学、放射治疗学、病理学等多学科专家团队的指导意见，针对RAIR-DTC的界定、判断、临床诊疗及随诊方案等内容给出相应建议和推荐方案。

1 指南制订方法

《碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理指南》的制订将参考美国医学研究所(Institute of Medicine，IOM)对于临床实践指南的最新定义，严格遵循世界卫生组织关于标准指南制定方法学的相关内容，证据筛选、质量评估及推荐意见的产生参考推荐的分级、评估、制定与评价 (Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluations，GRADE)方法，定性研究证据采用CERQual (Confidence in the Evidence from Reviews of Qualitative Research)评价方法，并采用指南研究与评价工具第二版(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ)及国际实践指南报告规范(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)进行报告。因其将作为中国临床肿瘤学会 (Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)系列指南推出，故也将兼顾到CSCO指南的证据评价[6-11]。指南已在国际实践指南注册平台(www.guidelines-registry.cn)完成注册并支持查阅，注册号为IPGRP-2022CN215。

1.1 指南发起单位

本指南于2021年12月由CSCO核医学专家委员会发起，来自全国33家医院的51名多学科专家共同参与，并由具有循证医学和指南制定方法学专业背景的人员全程指导。

1.2 成立指南工作组

1.2.1 指南指导委员会

本指南的指导委员会由来自8个不同学科的9名专家组成。主要工作内容包括：(1)确定指南应用范围；(2)组织成立指南制订小组和评审小组；(3)筹办指南相关会议、论坛；(4)核准指南计划书；(5)审核临床问题、证据质量评估及评审意见；(6)审核利益声明表；(7)监管指南形成、审定推荐意见及批准指南发布。

1.2.2 指南制订小组

本指南的制订小组由来自多个学科的32名专家共同组成，包括15名核医学专家、4名外科学专家、2名内分泌学专家、3名肿瘤学专家、4名超声影像诊断学专家、2名放射治疗学专家、1名病理学专家及1名循证医学专家。主要工作内容包括：(1)撰写指南计划书初稿；(2)初步构建临床问题；(3)证据筛选和系统评价；(4)依据德尔菲法编制推荐意见；(5)撰写指南初稿；(6)外审后发布。

1.2.3 指南秘书组

本指南的秘书组由10名成员组成，主要任务：(1)记录指南制订的全过程；(2)协助指南工作组中其他小组完善指南相关事宜。

1.2.4 指南评审小组

本指南的评审小组由21名专家构成，共涉及8个临床专业，其中包括9名核医学专家、5名外科学专家、2名影像学专家、1名内分泌学专家、1名病理学专家、1名放射治疗学专家、1名肿瘤内科学专家、1名循证医学专家。评审小组成员虽不直接参与指南制订，但在指南推荐意见达成共识后，将交由指南评审小组进行意见反馈，而后由指南指导委员会对其意见进行最终审定。

1.3 利益冲突声明与处理

指南各组成员在正式入组进行相关工作前，均先填写利益声明表，以申明可能存在的利益关系，并在指南中公开发表声明。本指南未接受任何医药企业基金资助，由中央高水平医院临床科研专项基金(2022-PUMCH-B-072)提供资金支持。资助方不参与指南具体制订工作，也不对指南最终内容和发布进行审核。

1.4 指南的目的和应用范围

1.4.1 目的

本指南遵循高质量临床循证医学证据制订，其主要目的是为临床医生提供指导性意见，以规范RAIR-DTC相关临床诊疗工作、提高患者诊治质量。具体包括：(1)为RAIR-DTC患者的临床诊治提供推荐建议；(2)制订科学的诊治评价标准；(3)制订系统的循证医学实践方案；(4)对相关医护人员进行规范化指导；(5)促进不同层级医疗机构对RAIR-DTC患者实现同质化诊疗。

临床医护人员在参考本指南相关诊疗方案的同时，应与患者和/或其家属、监护人进行充分沟通、协商，同时还需考虑每例患者的具体情况，最终制订合理的个体化治疗方案。

1.4.2 应用范围

本指南指导委员会将对RAIR-DTC患者的诊疗管理范围达成共识，包括：RAIR-DTC的界定、分子机制、预测与诊断、综合处置及随诊管理4个部分。涵盖的临床问题主要涉及RAIR-DTC的诊断、治疗前综合临床评估、随诊监测、局部治疗、系统治疗、治疗监测及随访管理等全方位的RAIR-DTC诊治管理。

1.4.3 使用者与目标人群

本指南可供以下人员使用：各层级医疗机构的核医学、外科学、肿瘤学、内科学及诊断学等多学科可能涉及RAIR-DTC诊治的医护工作者。目标人群为RAIR-DTC患者。

1.5 临床问题的构建

本指南制定小组将总结诊治中常遇到的临床疑问，并参考相关指南、系统评价和专家共识，初步提出一系列结构化的临床问题，并发放问卷调查表对临床医护人员关心的问题进行调研及补充，最终制定临床问题重要性评分量表[12]。在构建临床问题时，调查对象为具有多年甲状腺癌临床诊治工作经验的医护人员(主要为CSCO核医学专家委员会及甲状腺癌专家委员会委员)，并按照Likert 3级量表对相应临床问题的重要性给予量化评价。

1.6 证据检索与筛选

1.6.1 纳入与排除标准

纳入标准：(1)研究对象为RAIR-DTC患者，年龄不限；(2)干预及对照措施不限；(3)结局指标不限；(4)文献类型：优先纳入临床实践指南、专家共识、高质量系统评价或高质量随机对照试验，如缺少高质量二次研究或原始研究，则考虑纳入其他系统综述、随机对照试验、高质量观察性研究等原始研究文献。

排除标准：(1)未行131I治疗的晚期DTC患者；(2)研究内容与需解决的临床问题无关文献；(3)重复发表文献；(4)非最新版本的指南、专家共识；(5)指南或共识的编写计划书。

1.6.2 数据来源及检索策略

数据库检索范围：PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、Clinical Trials.gov、中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据知识服务平台等中英文数据库及国际指南联盟、英国国家临床医学研究所、ACP Journal Club。原始研究的检索时限为各数据库建库至2023年6月；指南、共识及系统评价的检索时限为近3年，并对其重要参考文献进行追溯补充检索。中英文检索词由“碘难治性分化型甲状腺癌”“机制”“诊断”“治疗”“管理”和研究设计类型的主题词结合自由词组成。

1.6.3 证据预筛选及数据提取

根据上述纳入标准，通过研读文章题目、摘要和全文内容后进行系统筛选，确定最终纳入研究的文献，并根据预先设定的数据采集表提取纳入研究的详细信息。以上过程如出现分歧，则通过讨论解决或增加另一名研究者共同商讨确定。

1.6.4 证据方法学评价及筛选

采用AMSTAR2量表(针对系统性综述)、Cochrane偏倚风险评估量表(针对随机对照试验)、NOS量表(针对队列研究或病例对照研究)对预筛选的文献进行方法学质量评价[13-15]。由2名研究者背对背独立评价，若评价意见出现分歧，则讨论解决或咨询经验丰富的第三名研究者以明确。

若针对某个临床问题，近3年内已有系统评价的AMSTAR评分为9～11分，原始研究偏倚风险较小且原始研究结果较为一致时，将直接使用该系统评价提供的证据。其他情况下，将综合是否已有系统评价、证据偏倚风险、已有证据与研究问题的匹配程度、结果精确性、异质性等因素判断是否需进一步开展针对临床问题的系统评价。若缺少高水平原始研究证据，则将继续寻找其他来源的证据。证据检索整体思路见图1。

图1 证据检索整体思路

1.7 证据体系质量评价

1.7.1 定性系统评价

对于RAIR-DTC诊治相关证据，采用CERQual评价方法进行定性系统质量评价。所有系统质量评价的初始证据质量水平开始均默认为是高等级的，然后根据导致证据质量降低的4个因素(包括方法上的局限性、结论的一致性、数据的充分性、数据的相关性)对初始证据的默认等级进行降级，通过综合分析评价结果，最终将所有选用的证据等级划分为高、中、低、极低4个等级。

1.7.2 定量系统评价

证据体系质量的量化系统评价参照 GRADE 评价方法进行。对选用的解答相关临床问题的研究证据，首先进行初始质量等级划分，例如，采用随机对照试验的临床研究证据划分为高质量，观察性管理研究证据则划分为低质量；随后根据导致证据质量等级降低的5个因素(包括研究设计/执行的局限性、证据的间接性、结果的不一致性、结果的不精确性以及存在发表偏倚)以及证据质量等级提升的3个因素(包括大效应量、剂量-效应梯度以及合理的混杂因素)对初始质量等级重新进行调整，划分为高、中、低和极低4个等级。指南秘书组将以证据总结表的形式呈现最终结果。

1.8 推荐意见的形成

本指南制订小组将基于上述GRADE评价原则，平衡证据质量的利弊，组织两轮德尔菲法以达成共识，最终形成推荐意见。共识达成的原则为：如超过50%的专家选择“2”，且超过70%的专家选择“2”或“1”，则该推荐意见达成共识，且推荐强度为“强”；如超过50%的专家选择“2”或“1”，且低于20%的专家选择“-2”或“-1”，则该推荐意见亦可达成共识，推荐强度为“弱”；其余情况均视为该共识未能达成，推荐意见进入下一轮投票。对于指南中无协商一致意见且必须提出建议的问题，则由指南指导委员会进一步商讨，并参考投票结果分析确定最终的推荐意见[6]。指南指导委员会对所有达成共识的推荐意见进行审核。

1.9 推荐意见的同行评审

在公开发布指南推荐意见前，将交由8个学科方向的21名专家组成的评审专家小组审阅并反馈意见，从赞同程度、表达清晰度和临床可行性3个方面进行审定，并填写相应改进意见及建议。反馈的意见及建议由指南秘书组进行记录、总结、整理，并参考指南制订组专家建议对推荐意见进行修订。然后，指南指导委员会对最终修订稿进行评阅，并根据反馈对建议和指导意见全文进行改进，再就指导意见的最终版本提出建议。

1.10 指南的形成、发表与更新

指南的形成、发表与更新将遵照RIGHT标准严格、系统、透明地进行[16]。本指南全文将在计划书发表1～2年内以中英文形式在期刊发表，且计划每2～3年对指南更新一次。指南更新需满足以下几点：(1)推荐意见无变化，但有新的证据表明样本规模较之前更大或质量更高；(2)推荐意见有改变，新的高质量证据不支持指南的已有推荐意见或已有推荐意见的安全性、目标人群等发生变化。

1.11 指南的传播与实施

指南将以期刊、手册或其他形式公开出版，可提供全文免费下载，并通过制作标准幻灯课件、录制解读视频等形式在期刊、媒体、CSCO平台以及国内外甲状腺/肿瘤相关会议上进行传播推广。各地区核医学专业委员会及甲状腺专业学组组织相关专业医护人员进行培训学习。

2 指南意义与价值

RAID-DTC病情进展迅速，是临床诊治的难点。2019年，CSCO甲状腺癌专家委员会编写了《碘难治性甲状腺癌的诊治管理共识(2019年版)》，该共识是我国首部针对RAID-DTC的临床指导性文件，基于当时的循证医学证据，强调了血清学及影像学对该病的诊断意义，并针对后续局部及全身系统治疗提供了7条推荐意见及临床决策路径图，促进了本领域医护人员诊疗规范化。

近年来，分子生物学技术在甲状腺癌领域的深化探索，推动了基于分子特征精准诊疗在本领域的应用。2022年，世界卫生组织针对甲状腺肿瘤的分类作出了重要创新性更新，以细胞起源作为新分类的框架基础，并以组织学和分子特征来定义肿瘤类别与亚型。国内外多项靶向药物临床试验数据陆续发表[17-23]，为患者提供了更加多样化的用药选择，同时也带来了新的困惑与挑战，比如治疗时机把握、一线药物的选择、前线耐药后的二线治疗等问题。

《碘难治性分化型甲状腺癌的诊治管理指南》将基于当前国内外最新循证医学证据，参考指南方法学标准[24]构建更加科学、准确的临床问题，最终形成具有针对性的合理推荐意见，以强化本领域医护人员对RAIR-DTC精准诊疗的认识并形成临床处置规范。