骨质疏松症患者唑来膦酸用药评价与药学监护探索*

房 灏，吴一希，2，吴 萍**

1苏州大学附属第三医院 药学部，常州 213003；2徐州医科大学 临床药学系，徐州 221000

双膦酸盐是指南推荐为一线用药的抗骨质疏松症药物，唑来膦酸是第3 代含氮双膦酸盐药物，近年来临床应用愈加广泛，但是越来越多的报道指出该药可导致多种药物不良反应，其中急性期反应、肾损伤、低钙血症、颌骨坏死等发生率较高或症状较重[1，2]，故实施药学监护十分必要。本研究对住院骨质疏松症患者唑来膦酸用药情况进行回顾性分析，探讨专科临床药师开展药学监护的切入点，为临床合理应用唑来膦酸提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年1～12 月本院收治的280 例骨质疏松症患者作为研究对象，所有患者均是首次使用唑来膦酸，且符合 《原发性骨质疏松症诊疗指南》（2017 年版）[3]中骨质疏松症诊断标准。排除标准：肝肾功能等基本资料不全者，合并恶性肿瘤者。

1.2 研究方法

首先以2022 年1～9 月本院接受唑来膦酸治疗的220 例骨质疏松症患者为研究对象，结合患者年龄、肝肾功能和骨密度等基本资料，分析唑来膦酸用药合理性，对给药过程中出现的问题按不同类型进行统计，采用柏拉图法确定唑来膦酸临床应用存在的主要问题（累计构成比为0%～80%的因素）。针对主要问题提出药学监护建议，明确原发性骨质疏松症患者唑来膦酸治疗住院药学监护要点，对2022 年10～12 月于本院接受唑来膦酸治疗的骨质疏松症患者进行药学监护，比较药学监护前后合理用药情况。

1.3 评价标准

以注射用唑来膦酸药品说明书为基础，参考《原发性骨质疏松症治疗指南》（2017 年版）[3]和《骨改良药物安全性管理专家共识》（2021 年版）[4]等临床相关指南，参照药物利用评价方法，建立唑来膦酸药物利用的评价标准。评价细则包括3 个一级指标、8 个二级指标。唑来膦酸的合理用药评价标准见表1。

表1 唑来膦酸用药评价标准

1.4 统计学方法

应用SPSS 22.0 软件进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 唑来膦酸用药问题

2022 年1～9 月诊断为骨质疏松症患者共220例，11 例（5.00%）唑来膦酸用药合理，209 例（95.00%）用药不合理。未监测尿钙磷、非甾体解热镇痛药不合理应用、未监测骨代谢标志物、维生素D不合理应用为唑来膦酸临床应用存在的主要用药问题，见图1。

图1 骨质疏松症患者唑来膦酸不合理用药问题柏拉图法分析结果

2.2 主要问题分析及治疗建议

2.2.1 用药指征 ①无适应证用药：220 例患者中，无唑来膦酸用药指征者3 例（1.36%）。用药建议：根据《原发性骨质疏松症诊疗指南》（2017 版）规定的抗骨质疏松症药物治疗适应证，如患者对口服药物不能耐受或禁忌，或存在高骨折风险，考虑使用注射类制剂如唑来膦酸。②存在用药禁忌证：220 例患者中，6 例（2.73%）存在用药禁忌：3 例（1.36%）肌酐清除率＜35 mL·min-1者，3 例（1.36%）经过血清白蛋白矫正后明确有“低钙血症”。用药建议：因唑来膦酸主要经过肾脏清除，应用唑来膦酸前应评估肾脏功能，肌酐清除率＜35 mL·min-1者禁用。对于低钙血症的患者，唑来膦酸会影响钙沉积，加重低钙血症，需纠正低钙血症后给药。

2.2.2 用药过程 ①监测指标：220 例患者均在用药前监测血钙、血磷值、血常规、尿常规、肝肾功能和碱性磷酸酶水平。209 例（95.00%）未监测尿钙、尿钠，103 例（46.82%）未监测骨代谢标志物。用药建议：血、尿常规，肝肾功能，血钙、磷和碱性磷酸酶水平为基本实验室检查，因同时检查血钙磷与尿钙磷才能全面反映体内钙磷代谢情况，骨转换标志物是药物治疗依从性和疗效评价的依据之一，应用唑来膦酸前应评估这些项目。②基础措施：23 例（10.46%）未补充钙剂，88 例（40.00%）维生素D 剂应用不合理，其中，45 例（20.45%）单用阿法骨化醇，42例（19.09%）单用无肝功能损伤患者补充骨化三醇，1 例（0.46%）应用阿法骨化醇+骨化三醇。用药建议：钙剂和维生素D 的补充应贯穿骨质疏松症治疗始终，钙元素推荐的最大剂量不超过2000 mg·d-1[5]，活性维生素D 补充剂量为0.2～2.0 μg·d-1[6]，肝功能正常者选择阿法骨化醇，肝功能异常者选择骨化三醇，对于维生素D 缺乏的骨质疏松症患者，联合补充普通维生素D 和活性维生素D。③用法用量：200例（100.00%）唑来膦酸用量和输注时间合理，在水化处理方面，71 例（32.27%）水化不合理。用药建议：每次唑来膦酸5 mg，每年输注一次，每次输注15 min以上。结合相关循证学证据，用药前后分别静脉给予250 mL 生理盐水水化[7-9]，以促进药物排泄。

2.2.3 用药结果 为干预唑来膦酸引起的急性期反应，157 例（71.36%）非甾体解热镇痛药应用不合理，其中，13 例（5.91%）使用唑来膦酸前预防给药，121 例（55.00%）在使用唑来膦酸后体温未超过38.5℃情况下应用了非甾体解热镇痛药，23 例（10.45%）应用二联及以上非甾体解热镇痛药物。用药建议：对于唑来膦酸引起的急性期反应，体温≥38.5℃给予非甾体解热镇痛药，持续高热考虑联合糖皮质激素治疗。

2.3 住院骨质疏松症患者唑来膦酸治疗药学监护要点

结合住院骨质疏松症患者唑来膦酸治疗过程中的常见问题、骨质疏松症疾病特点和唑来膦酸的作用特点，明确药学监护要点，见图2。

图2 住院骨质疏松症患者唑来膦酸药物治疗药学监护模式

2.4 药学监护模式实施前后骨质疏松症患者唑来膦酸用药合理率比较

2022 年10～12 月（住院药学监护模式实施后）诊断为骨质疏松症的患者共60 例，根据制定的药学监护模式进行用药监护，经统计分析，70.00%（42例）唑来膦酸用药合理，明显高于模式实施前的5.00%，差异有统计学意义（P ＜0.05）。药学监护模式实施后，唑来膦酸临床应用主要问题的改善情况见表2。

表2 药学监护实施前后骨质疏松症患者唑来膦酸治疗主要不合理问题发生率

3 讨论

唑来膦酸应用后不良反应涉及消化、心血管、神经、血液、运动、内分泌等多系统，其中用药急性期反应发生率较高，包括发热（约15%）、关节痛（约5%）、肌肉痛（约8%）、头痛（约7%）等，故对唑来膦酸实施个体化的药学监护是值得重视的问题[10-12]。从柏拉图法分析结果可以看出，非甾体解热镇痛药不合理应用与维生素D 的不合理应用为本院唑来膦酸临床应用的主要药物相关问题。《原发性骨质疏松症诊疗指南》（2017 年版）指出，唑来膦酸用药后具有明显急性期反应症状且较难控制的患者，可用非甾体解热镇痛药治疗，不建议应用唑来膦酸前预防性使用非甾体解热镇痛药。同时联用非甾体解热镇痛药会导致不良反应叠加，引发严重的肾脏损害，故不建议联合应用非甾体解热镇痛药。既往研究认为水化治疗能够明显缓解急性期反应相关症状[13，14]，减少不必要非甾体解热镇痛药物的应用，还可以改善该药导致的肾功能损伤，但是，也有报道认为水化量过高会引起急性失代偿性心力衰竭。因此，对唑来膦酸用药前后的水化治疗进行药学监护非常必要。

近年研究还发现[15]，维生素D 类药物不仅可以促进肠道对钙的吸收，也可以减少唑来膦酸引起的急性期反应。KE L 等[16]对2095 名接受唑来膦酸治疗的骨质疏松症患者进行分析，观察到用药后出现发热症状患者的血清25-羟基维生素D 水平明显低于无发热症状患者，且血清25-羟基维生素D 水平每增加10 ng·mL-1，唑来膦酸相关发热的发生机率会降低14%（P=0.0188）。陈俊敏[17]研究发现，骨质疏松症发热患者的血清25-羟基维生素D 水平明显低于非发热患者，其中发热、卡他症状、肌肉疼痛、骨痛加剧症状的出现与血清25-羟基维生素D水平均存在相关性。因此，对接受唑来膦酸治疗的骨质疏松症患者，首先建议监测血清25-羟基维生素D 水平，对于血清25-羟基维生素D 水平低下者，建议补充至正常水平再接受唑来膦酸治疗。

综上所述，基于住院骨质疏松症患者唑来膦酸治疗药学监护模式，可以规范唑来膦酸的临床应用，该模式以单个药物为切入点进行药学监护，是精准医疗背景下如何实施精准用药监护的实证，可作为临床药师开展住院骨质疏松症患者药学监护的参考，也可为临床医师规范用药提供思路。