左心耳封堵术后抗凝与抗血小板治疗方案的比较：系统评价/Meta分析*

周 强，王 静，魏 萌，陈晓燚，杨 贤，黄晓晖，陶瑛瑛**

中国人民解放军东部战区总医院 1临床药学科；2心血管内科 南京 210002；3南京鼓楼医院 药学部，南京 210000

口服抗凝（oral anticoagulation，OAC）是目前预防卒中/系统性栓塞的标准方案，但由于出血风险、依从性和耐受性等原因，仍有10%～20%患者不适合使用OAC[1]。近期的大数据分析证实[2]，房颤患者血栓形成100%起源于左心耳。因此，国内外指南建议抗凝禁忌或不适合长期抗凝的房颤患者可考虑左心耳封堵术（left atrial appendage closure，LAAC）替代治疗，其目的是预防卒中风险[1，3，4]；此外，近期的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究发现[5]，LAAC 在卒中或临床相关出血史等高危房颤患者的有效性和安全性均不劣于非维生素K口服抗凝药（non -vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）。但LAAC 后可能会进一步激活血小板和凝血酶系统并促进装置相关血栓（device related thrombosis，DRT）形成，多个RCT研究发现DRT 发生率在1.6%～16%之间[6]；各国指南或共识均建议在LAAC 后的一段时间内行抗栓治疗，但最佳抗栓治疗策略至今尚未达成共识[1，3，4，7]。有研究发现术后抗凝较抗血小板（antiplatelet therapy，APT）治疗后DRT 和严重不良事件发生率更低，且两组安全性无差异[8]，但也有研究发现两组方案有效性和安全性相似[9]。鉴于上述研究存在的争议，本研究通过Meta 分析方法评估LAAC 后早期不同抗栓药物的优劣，以期为指导临床合理用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过计算机检索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library databases 数据库，检索时限从建库至2023 年3 月3 日。检索的主题词和自由词包括：“DOAC”“NOAC”“direct anticoagulant”“nonvitamin K antagonist oral anticoagulant”“rivaroxaban”“apixaban”“edoxaban”“dabigatran”“warfarin”“VKA”“vitamin K antagonist”“dual antiplatelet therapy”“aspirin”“clopidogrel”“ticagrelor”“antiplatelet therapy”“DAPT”“LAAC”“Left Atrial Appendage Closure”“LAAO”“Left Atrial Appendage Occlusion”。以PubMed 为例，具体检索策略如下：

#1 “DOAC”OR “NOAC”OR “direct anticoagulant”OR “non-vitamin K antagonist oral anticoagulant”OR “rivaroxaban”OR “apixaban”OR “edoxaban”OR “dabigatran”OR “warfarin”OR “VKA”OR “vitamin K antagonist”；

#2 “dual antiplatelet therapy”OR “aspirin”OR “clopidogrel”OR “ticagrelor”OR “antiplatelet therapy”OR “DAPT”；

#3 “LAAC”OR “Left Atrial Appendage Closure”OR “LAAO”OR “Left Atrial Appendage Occlusion”；

#4 “#1”AND “#2”AND “#3”。

1.2 纳排标准

纳入标准：①行LAAC 的非瓣膜性房颤患者；②LAAC 后两组抗栓方案（OAC 组vs APT 组）的比较。OAC 组：华法林[+一种抗血小板药物（single antiplatelet therapy，SAPT）] 或 NOAC（+SAPT）；APT 组：DAPT or SAPT。排除标准：①动物实验、病例报告、综述、系统评价/Meta 分析、会议摘要；②重复发表的文献；③研究仅接受OAC 或APT 一种抗栓方案；④无可利用的原始数据或结局指标。

1.3 数据提取和质量评价

依据纳排标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，若有争议，通过第三者讨论决定。提取的资料包括第一作者、年份、国家、研究类型、试验组和对照组样本量、临床结局、随访时间等。

1.4 偏倚风险评价

两名研究员独立评价纳入研究的偏倚风险，并进行交叉核对。采用Cochrane 协作网的偏倚风险评价工具独立评估RCT 的质量。采用纽卡斯尔-渥太华（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）质量评价工具独立评估队列研究的质量。NOS 评价将7～9 分视为高质量研究，否则为中低质量研究。

1.5 结局指标

有效性评价指标：卒中/系统性栓塞和DRT 事件。安全性指标：大出血事件、任何出血事件、全因死亡事件。复合终点事件评价指标（即任何严重不良反应）：包括大出血、卒中/系统性栓塞和全因死亡的复合指标。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.4 软件进行Meta 分析。计数资料以比值比（risk ratio，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。采用χ2检验进行异质性分析，I2判断异质性大小，若I2＜50%，P ＞0.1，表示各研究间无统计学异质性或异质性较小，采用固定效应模型进行Meta 分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta 分析。将OAC 组亚组分为：OAC 联合SAPT vs APT，以及单用OAC vs APT，其中OAC 包括华法林或NOAC。通过排除中低质量（NOS ＜7）和APT 组中采用SAPT 方案研究，对所纳入的结果进行进一步的敏感性分析。采用了倒漏斗图和Egger 检验评估纳入研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与基线特征

通过在PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library databases 数据库进行检索，初筛共获得相关文献共8832 篇文献，剔除重复文献、阅读题目和摘要、通读全文后最终纳入了14 篇文献[8，10-22]。其中包括1 项RCT 研究[15]和13 项队列研究[8，10-14，16-22]；共计35 166 例患者。封堵器主要包括 Amplatzer Cardiac Plug（ACP）、Amulet、Watchman、Lambre 等，经食道超声心动图（transesophageal echocardiogram，TEE）随访时间1～24 个月，临床结局指标的随访时间1～55.2 个月。文献筛选流程见图1，纳入研究的基线特征见表1。

表1 纳入研究的基线特征

图1 文献筛选流程图

2.2 质量评价结果

1 项RCT 研究采用的随机化方法和是否分配隐藏均不清楚，未实施盲法，但结果数据完整且不存在报告偏倚或其他偏倚[15]。13 项队列研究的NOS评分为5～9 分不等[8，10-14，16-22]，其中3 项为中低质量研究[10，13，22]，其余均为高质量研究，见表2。

表2 质量评价结果

2.3 Meta 分析结果

在DRT [RR=0.50，95%CI（0.37～0.67），P ＜0.001]和全因死亡[RR=0.72，95%CI（0.58～0.90），P=0.003] 风险方面，OAC 组的发生率显著低于APT组。在卒中/系统性栓塞[RR=0.77，95%CI（0.49～1.21），P=0.26]、大出血[RR=0.85，95%CI（0.58～1.24），P=0.40]、任何出血[RR=0.85，95%CI（0.61～1.18），P=0.34]和任何严重不良反应[RR=0.61，95%CI（0.36～1.04），P=0.07]风险方面，两组方案的事件发生率差异无统计学意义，见图2。

图2 OAC 组与APT 组用于左心耳封堵术后有效性和安全性的Meta 分析结果

2.4 亚组分析

OAC（华法林或NOAC）vs APT 时，单用OAC的DRT 发生率、全因死亡率和任何严重不良反应发生率均显著低于APT（P ＜0.05），但两组方案的卒中/系统性栓塞、大出血和任何出血发生率方面差异均无统计学意义（P ＞0.05）。其中，单用华法林时DRT 发生率显著低于APT（P ＜0.05），两组方案的其他结局指标差异均无统计学意义（P ＞0.05）；单用NOAC 时DRT、任何出血、全因死亡率和任何严重不良反应发生率均低于APT（P ＜0.05），其余指标差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表3。

表3 单用OAC 与APT 的亚组分析

OAC（华法林或NOAC）+SAPT vs APT 时，DRT 发生率显著低于APT（P ＜0.05），而大出血发生率高于APT（P ＜0.05），其余指标差异均无统计学意义（P ＞0.05）。若NOAC+SAPT vs APT 时，DRT 发生率显著低于APT（P ＜0.05），其余指标差异均无统计学意义（P ＞0.05）。若华法林+SAPT vs APT 时，DRT 发生率显著低于APT（P ＜0.05），而大出血发生率高于APT（P ＜0.05），其余指标差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表4。

表4 OAC 联用SAPT 与APT 的亚组分析

2.5 敏感性和异质性分析

分别排除APT 组中SAPT 药物和低质量研究后（NOS 评分＜6 分），其结局指标均未发生扭转，提示该研究的结果稳定性较好。

使用漏斗图和Egger 检验评估是否存在发表偏倚。Egger 检验结果显示，6 项Meta 分析所纳入的研究均不存在显著的发表偏倚（P ＞0.05）。同时漏斗图中的散点分布较为对称，同样提示发表偏倚可能性较小，见图3。

图3 漏斗图

3 讨论

大多数临床医生担心术后出血风险而采用抗血小板治疗，其结果也被欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）指南采纳；但近期有研究发现[23]，金属装置会进一步激活凝血系统和增加LAAC 患者DRT 风险。因此，抗血小板治疗可能是不合理的抗栓方案。

前期的Meta 分析发现，LAAC 后抗凝比抗血小板治疗具有更好的安全性和有效性，但纳入的文章大都是单臂研究，其证据水平有限[24]。随后观察性数据中的Meta 分析发现，LAAC 后短期OAC 与APT治疗的患者有效性和安全性均无显著差异[25，26]。针对上述存在的争议，我们纳入了更大样本量的研究，其结果发现，与APT 组相比，LAAC 后采用OAC组的DRT 和死亡风险更低。虽然两组方案的血栓、大出血和任何严重不良反应发生率的差异无统计学意义，但采用OAC 组发生风险均更低。OSMAN M 等[25]和PRASAD RM 等[26]的Meta 分析并未发现OAC 的DRT 和死亡风险显著低于APT，上述结果与本研究存在差异的原因可能是本研究新加入了包括来自美国和中国各自发表的全国性大样本研究，其结果均提示OAC 治疗的DRT 和严重不良反应发生率低于APT[10，11]。欧洲ESC 指南推荐LAAC后的前3～6 个月内需进行强化抗栓治疗，建议选用DAPT 或OAC 联用阿司匹林[1]。但有研究发现术后早期单用利伐沙班较DAPT 显著降低TAT 和凝血酶原片段F1+2，而这两个指标降低预示着患者的抗凝效果较好[27]。亚组分析发现，相较于APT，若OAC 联用APT 时，不但未显著降低血栓栓塞发生率，反而显著增加了大出血的风险。此外，在单用华法林的结局指标中仅DRT 发生率显著降低；而单用NOAC 时DRT、任何出血、任何严重不良反应和全因死亡率均显著降低。其结果间接提示术后短期单用NOAC 可能更优于单用华法林或OAC 联用APT。然而，本研究仅纳入了一篇小样本的Ⅱb 期临床试验，其余均为队列研究。正在进行的一项LAAC后OAC 与APT 有效性和安全性的临床试验（NCT：03568890）有助于进一步验证本研究的结论。

本研究的局限性在于执行的封堵器和DOAC药物类型不同可能会导致结果的差异。LAAC 的适应证没有标准化，符合LAAC 的患者可能因医生而异，这可能会引入偏差。纳入的大部分研究无法确定DOAC 的给药是标准剂量还是低剂量。纳入的文献以队列研究为主，后续仍需更多多中心的RCT研究来验证。

综上，LAAC 后短期抗凝的卒中/系统性栓塞、任何出血、任何严重不良反应和大出血发生率无显著差异，但DRT 和全因死亡发生率低于抗血小板治疗。而抗凝药物选择时，单用NOAC 的短期抗凝较APT 还能显著降低任何出血和任何严重不良反应的发生率；OAC 联用SAPT 时，大出血发生率显著升高。因此，LAAC 后抗凝治疗的临床获益可能优于抗血小板治疗，抗凝治疗中单用NOAC 可能优于单用华法林或OAC 联合SAPT。