超声弹性成像评价柴当方治疗重度非酒精性单纯性脂肪肝的疗效研究

覃光辉 陈霈璇 邵 洁

作者单位：海军军医大学第三附属医院中西医结合科 201805

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤,非酒精性脂肪性肝病以肝实质细胞脂肪堆积为主要特征,其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non alcoholic steatohepatitis,NASH)。目前非酒精性脂肪性肝病的发病机制尚未明朗,若不及时干预,随着病情严重程度进展,可发展成为肝硬化,甚至导致肝细胞癌及肝功能衰竭等终末期肝病[1,2]。脂肪肝是引起肝纤维化的原因之一,非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化平均7～10年进展一个等级,10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[3]。探索有效治疗药物是当前努力的重点,作者采用自拟柴当方治疗重度非酒精性单纯性脂肪肝患者,取得良好效果,现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

26例患者均为2022年8月至2023年4月在海军军医大学第三附属医院(上海东方肝胆外科医院)中西医结合科门诊收治的重度非酒精性单纯性脂肪肝患者。其中,男性20例,女性6例,年龄24～70岁,病程3～5年。

1.2 诊断标准

非酒精性单纯性脂肪肝临床诊断[3,4]需符合以下4项条件:①无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140g/周(女性<70g/周);②排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;③肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释;④血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)未见异常。

1.3 脂肪肝分级标准

参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[3]和《非酒精性脂肪性肝炎中医诊疗指南》[5],通过检测受控衰减参数(CAP)无创定量诊断脂肪肝,其可对肝脏脂肪含量进行测量,轻度脂肪肝:0.62db/cm≤CAP<0.67db/cm对应脂肪含量等级51%～33%;中度脂肪肝:0.67db/cm≤CAP<0.73db/cm对应脂肪含量等级34%～66%;重度脂肪肝:CAP≥0.73db/cm对应脂肪含量等级≥67%。

1.4 纳入标准

① 符合重度非酒精性单纯性脂肪肝诊断标准;②年龄、性别不限。

1.5 排除标准

①合并酒精性脂肪肝、病毒感染肝病、免疫性肝病、药物及寄生虫等可引起肝纤维化的原因的疾病;②合并有严重的心脑血管、肾脏、造血系统等疾病,以及精神疾病患者;③对药物过敏者。

1.6 药方及使用

① 柴当方组成:柴胡9g、桂枝9g、干姜6g、黄芩9g、生牡蛎15g、天花粉15g、炙甘草6g、当归9g、芍药(赤芍45g+白芍36g)81g、川芎9g、茯苓9g、白术12g、泽泻9g。②本院委托第三方医药公司自动煎药机煎药,1剂中药煎成2袋,每袋150ml,每日1剂,每次1袋,每日2次,温服。共服用14剂。

1.7 观察指标

① 脏脂肪衰减值;②不良反应。

1.8 肝脏脂肪衰减值检测

利用日立ARIETTA850超声仪,采用单点剪切波弹性成像(point shear wave elastography,pSWE)检测,每例受试者平均测试10次以上,将有效测量值取中位数,得到CAP(dB/cm)。治疗前后各测1次。

1.9 肝脏脂肪含量测定疗效评价标准

参考《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见》中疗效判断标准[6]拟定。肝脏弹性成像可对肝脏脂肪含量及硬度进行测量,利用CAP值评估肝组织的脂肪变数值。评价标准如下:①痊愈:肝脏恢复正常,肝脏CAP<0.62dB/cm;②显效:减少2个级别,从重度恢复为轻度;③有效:重度脂肪肝恢复为中度;④无效:肝脏CAP值显示较前减少未到1个级别,或无变化,或加重。有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.10 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析,计量资料用(均数±标准差)表示,计量资料比较采用t检验,P<0.05表示差异有统计学意义。

2.结果

2.1 疗效

痊愈4例,显效5例,有效12例,无效5例(5例均有好转,但未到1个级别),总有效率为80.8%。

2.2 治疗后患者肝脏脂肪衰减值减小

患者治疗前后肝脏脂肪含量变化情况见表1。

表1 治疗前后肝脏脂肪衰减值

2.3 不良反应

26例患者均未出现明显不良反应。

3.讨论

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的发病率上升趋势明显,未有效干预可能演变为脂肪性肝炎、肝硬化,甚至进一步发展成肝癌。目前评估肝脏脂肪变性严重程度的金标准仍然是肝活检病理,但其有创性严重限制了使用。近年来磁共振成像相关检查被作为仅次于肝活检的金标准,但检查费用高,普及性不高。超声具有简便易行、价格低廉、对身体无伤害等优势,极有可能成为评估非酒精性脂肪肝病的重要检查方法[7]。有研究显示,受控衰减参数(controlled attenuation parameter,CAP)对非酒精性脂肪肝病有一定的诊断作用,可用于连续性随访和即时监测[7,8]。受控衰减参数作为一种无创的脂肪肝检测方法,在国内已经被推荐用于脂肪肝的诊断和治疗过程的跟踪随访[3,5]。

非酒精性脂肪肝病是多系统代谢疾病,与肝外器官疾病联系密切,其发病机制复杂,与脂肪生成、代谢紊乱、炎症及纤维化等相关,尽管研究不断深入,但目前尚无有效药物[9,10]。

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已成为日渐严重的全球性公共健康问题,该领域治疗药物临床试验中关键要素的进展和更新迅速,但仍存在诸多重要未决问题。为指导和规范非酒精性脂肪肝性肝炎治疗药物临床试验,国家药品监督管理局于2019年12月17日发布了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则(试行)》[11]。该指导原则主要针对非酒精性脂肪性肝炎伴有显著肝纤维化及代偿期肝硬化(F2～4)的成人患者,介绍了临床试验的终点、总体设计、不同具体研发阶段以及安全性等方面的考虑。无创标志物的应用仅仅作为早期初步筛选非酒精性脂肪肝性肝炎受试者的方法,其中包括弹性成像等影像学指标。而且导则特别强调,在药物的早期研发阶段可以考虑以影像学作为药效学指标,进行小样本、短疗程的药动学、药效学评估,全面了解药物的暴露、效应作用特点,为后续临床试验提供指导。在探索性临床试验阶段,受试者的入选可采用影像学方法,超声弹性成像可用于评价肝纤维化改变[11,12,13]。

本研究发现柴当方能够减小非酒精性单纯性脂肪肝患者肝脂肪变性程度,具有直接治疗脂肪肝的作用。服用柴当方14天即可显示良好效果,表明柴当方治疗脂肪肝快速有效。中医学认为肥甘厚腻和(或)疏于劳作,脾失健运,痰湿内生,蓄积于肝导致脂肪肝。痰湿久稽,血运受阻,瘀血内生。脂肪肝病位在肝、脾,病理产物是痰湿瘀血。因此,治疗法是调和肝脾,活血祛湿。柴当方是作者临床实践总结的经验方,该方药物由伤寒杂病论记载的柴胡桂枝干姜汤合当归芍药散组成,只是剂量稍有不同。柴胡桂枝干姜汤具有调和木土的作用。方中黄芩苦寒沉降,内泻邪热。柴胡味辛微寒,性升散透邪热外出,疏泄气机之郁滞。两药配伍一散一清,一升一降,和少阳,利枢机,为治少阳证的核心药对。干姜辛热温中散寒。桂枝辛温散寒,通上下之阳气。桂枝、干姜配伍温振脾阳。天花粉清热生津散结。牡蛎咸寒软坚散少阳郁结。天花粉、牡蛎配伍软坚散结。炙甘草合中调和诸药[14]。方中含有柴胡、黄芩、天花粉、牡蛎等寒性药物(作用于肝胆),含有桂枝、干姜、炙甘草等热性药物(作用于脾胃),全方寒温并用,扶正祛邪,以调和木土(肝胆脾胃)。

柴当方由柴胡桂枝干姜汤合当归芍药散组成,具有调和木土、活血利水祛湿的作用,针对脂肪肝病位在肝木、传变及脾土的病机发挥作用,因而可以有效治疗脂肪肝。此方剂量特点体现在芍药的用量上,重用芍药,芍药总用量可以在 60～150g之间,可以有赤芍和白芍合用,或者单用白芍或者赤芍。芍药主要作用于肝,针对脂肪肝病位在肝发挥作用。芍药现代分为白芍、赤芍,二者均是中医临床常用中药,具有相似的药理作用。芍药用量大,有些患者会出现大便次数增多的现象,停药后可自行恢复,一般不需要干预。

总体来说,目前国内没有一个上市的化学药物单纯针对非酒精性脂肪性肝病[9,10],因而本次观察未设立阳性对照组。柴当方可以治疗非酒精性单纯性脂肪肝,具有广阔的应用前景。

本研究的不足之处在于样本量较小,未设置对照组。