心脏MR钆延迟强化预测肥厚型心肌病不良终点事件的Meta分析

冯钰玲，吴兴强，张天悦，冯馨仪，李春平，李睿*

0 前言

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是临床中最常见的遗传性心肌病，患病率为1/500～1/200[1]，常见的不良事件主要包括心脏性猝死（sudden cardiac death, SCD）、心力衰竭（heart failure, HF）、心房颤动等，而SCD 是导致青少年特别是专业运动员的主要死亡原因[2]，因此及时的疾病危险分层及预后评估至关重要。心脏MR（cardiac magnetic resonance, CMR）钆 延 迟 强 化（late gadolinium enhancement, LGE）技术是目前临床在体评估心肌纤维化最有效的方法，在HCM的预后评估及危险分层中发挥了重要作用。

目前关于LGE 评估HCM 患者预后的相关研究较多。大部分研究表明LGE 与HCM 患者不良预后密切相关，尤其LGE 范围可作为SCD 风险的独立预测标志物[3-6]。然而，评估其他不良预后如HF、心源性死亡、全因死亡的研究数量有限，样本量较少；另外部分早期研究表明心肌LGE 阳性并非HCM 患者不良预后的独立预测因子[7-8]，因此有必要进行Meta 分析以扩充病例数，并比较LGE 阳性和LGE 范围对CMR 患者发生不良终点事件的预测价值，以期为临床治疗和预后评估提供影像学依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

检索自建库至2023 年8 月PubMed、EMbase 英文数据库、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网及万方医学网，英文检索式为（“prognosis” OR “outcome”） AND （“hypertrophic cardiomyopathy” OR “HCM”） AND （“delayed enhancement” OR“ late gadolinium enhancement”OR “LGE” OR “myocardial fibrosis” OR “cardiovascular magnetic resonance” OR “magnetic resonance imaging” OR “MRI” OR “CMR”） AND “cohort studies”，中文检索式为（“预后”或“结果”）和“肥厚型心肌病”和（“延迟强化”或“晚期强化”或“心肌纤维化”或“磁共振成像”或“MRI”或“CMR”）和“队列研究”。

1.2 文献纳入与排除标准

参照Cochrane 协作网制定文献纳入与排除标准。纳入标准：（1）研究目的为利用LGE 评估HCM 患者预后；（2）研究对象诊断标准包括相关的临床表现或体征，并经活检、基因检测结果支持，或经影像学检查诊断；（3）测量指标明确，可提供出现LGE 的HCM患者发生不良终点事件的风险比（hazard ratio, HR）等参数；不良终点事件包括SCD、HF、心源性死亡、全因死亡或SCD未遂、心脏移植、恶性室性心律失常、植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator, ICD）植入等，以及包含多个不良终点在内的联合不良终点事件；其中心源性死亡包括HF死亡及SCD；（4）文献类型为队列研究，语言为中英文。排除标准：（1）动物实验；（2）综述及重复发表的文献；（3）通过各种渠道未获得全文，仅摘要者。

1.3 资料提取和质量评估

由2 名研究者独立筛选文献、提取资料，如遇分歧则讨论协商一致。提取内容主要包括：（1）文献的基本信息，包括作者、发表年份、样本量、患者平均年龄、LGE 阳性人数、随访时间、研究终点及达到终点人数等；（2）相关参数，合并LGE（包括LGE 阳性及范围）的HCM 患者发生不良终点事件的HR 值。应用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa Scale, NOS）评价纳入文献质量，对3 个维度的8 个条目分别评分，包括：（1）文献选择，暴露组具有代表性（1 分）、非暴露组具有代表性（1 分）、暴露因素确定方法可靠（1分）、前瞻性研究（1分）；（2）可比性，基于设计或分析所得队列具有可比性（2 分）、研究对于结果评价充分（1 分）；（3）结局，随访时间≥2 年（1 分）、随访资料完整（1分）。总分9分，得分越高，代表文献偏倚风险越低。

1.4 统计学分析

采用STATA 15.0 软件，效应值采用HR 及其95%置 信 区 间（confidence interval,CI）表 示，P＜0.05 表明合并效应量有统计学意义。异质性检验采用Q和I2检验，当I2＜50%且P＞0.10 时，表明异质性可接受，使用固定效应模型，否则采用随机效应模型。采用敏感性分析来评估结果的稳定性；通过Begg'试验评估发表偏倚，P＞0.05 表示不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及质量评价

检索出相关文献共计977篇，按纳入、排除标准最终获得17篇文献[9-22]，除两篇为中文外，其他均为英文文献；共纳入6576例HCM患者。文献筛选流程图及结果见图1。文献基本信息及质量评分见表1、表2。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

表2 纳入文献的质量评价量表（分）Tab.2 Assessment of literature quality for included studies(scores)

图1 文献筛选流程图。Fig.1 Literature screening flow chart.

2.2 Meta分析结果

2.2.1 LGE与联合不良终点的相关性

6项研究提供了心肌LGE阳性患者发生联合不良终点事件的HR 值。合并分析后发现心肌LGE 阳性的HCM患者发生不良终点事件的风险明显增大，HR值为2.34[95%CI(1.55, 3.53),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.72,I2=0.0%）。5 项研究提供了关于心肌LGE 范围（LGE 量占心肌总质量百分数，LGE%）每增加10%患者发生不良终点事件的HR 值。合并后发现HCM患者发生不良终点事件的风险随LGE%增加（每增加10%）而增大，HR 值为1.53[95%CI(1.35,1.74),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.54,I2=0.0%）。两项研究提供了关于LGE%＞5%的患者发生不良终点事件的HR 值，合并后HR 值为4.02 [95%CI(2.12, 7.61),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.98,I2=0.0%），见图2。敏感性分析表明任何一项研究对整体结果影响均不明显（图3）。Begg'试验表明没有明显的发表偏倚（P=0.38）。

图2 LGE阳性及范围与HCM患者发生联合不良终点风险森林图。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；HR：风险比；CI：置信区间。Fig.2 The forest plot of risk of combined adverse events in HCM patients with the presence and the amount of LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HR: hazard ratio; CI:confidence interval.

图3 LGE 与HCM 患者发生联合不良终点风险相关敏感性分析。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；CI：置信区间。Fig.3 The sensitivity analysis of risk of combined adverse events in HCM patients with LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM:hypertrophic cardiomyopathy; CI: confidence interval.

2.2.2 LGE与全因死亡的相关性

3项研究提供了关于心肌LGE范围患者发生全因死亡的HR 值。合并后HCM 患者发生全因死亡风险随LGE%增加（每增加10%）而增大，HR 值为1.42[95%CI(1.22,1.65),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.22,I2=34.6%），见图4。研究数量较少，故未做敏感性分析及发表偏倚。

图4 LGE范围（每增加10%）与HCM患者发生不同终点事件风险森林图。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；SCD：心脏性猝死；HF：心力衰竭；HR：风险比；CI：置信区间。Fig.4 The forest plot of risk of different end point events in HCM patients with the amount of LGE (per 10% increase).LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; SCD: sudden cardiac death; HF: heart failure; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

2.2.3 LGE与心源性死亡的相关性

6 项研究发生心源性死亡事件，其中2 项研究提供了心肌LGE 阳性患者发生心源性死亡的HR 值。合并后心肌LGE 阳性的HCM 患者发生心源性死亡风险未见明显增大，HR 值为1.86[95%CI(0.80,4.30),P=0.15]，未见显著异质性（P=0.37,I2=0.0%）。4 项研究提供了关于心肌LGE范围患者发生心源性死亡的HR 值。合并后发现HCM 患者发生心源性死亡风险随LGE%增加（每增加10%）而增大，HR 值为1.55[95%CI(1.34,1.80),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.61,I2=0.0%），见图5。敏感性分析表明任何一项研究对整体结果影响均不明显（图6）。Begg'试验表明没有明显的发表偏倚（P=0.71）。

图5 LGE 阳性及范围与HCM 患者发生心源性死亡风险森林图。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；HR：风险比；CI：置信区间。Fig.5 The forest plot of risk of cardiac death in HCM patients with the presence and the amount of LGE.LGE: late gadolinium enhancement;HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

图6 LGE 与HCM 患者发生心源性死亡风险相关敏感性分析。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；CI：置信区间。Fig.6 The sensitivity analysis of risk of cardiac death in HCM patients with LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; CI: confidence interval.

2.2.4 LGE与SCD的相关性

7 项研究发生SCD 事件，其中3 项研究提供了心肌LGE 阳性患者发生SCD 的HR 值。合并分析后心肌LGE 阳性的HCM 患者发生SCD 风险未见明显增大，HR值为1.98 [95%CI(0.64,6.15),P=0.24]，未见显著异质性（P=0.63,I2=0.0%）。4 项研究提供了关于心肌LGE 范围患者发生SCD 的HR 值。合并后发现HCM患者发生SCD 风险随LGE%增加（每增加10%）而增大，HR 值为1.51[95%CI(1.28,1.79),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.40,I2=0.0%），见图7。敏感性分析表明任何1 项研究对整体结果影响均不明显（图8）。Begg'试验表明没有明显的发表偏倚（P=1.00）。

图7 LGE 阳性及范围与HCM 患者发生SCD 风险森林图。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；SCD：心脏性猝死；HR：风险比；CI：置信区间。Fig.7 The forest plot of risk of SCD in HCM patients with the presence and the amount of LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM:hypertrophic cardiomyopathy; SCD: sudden cardiac death; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

图8 LGE 与HCM 患者发生SCD 风险相关敏感性分析。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；SCD：心脏性猝死；CI：置信区间。Fig.8 The sensitivity analysis of risk of SCD in HCM patients with LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; SCD: sudden cardiac death; CI: confidence interval.

2.2.5 LGE与HF的相关性

8 项研究发生HF 事件，其中3 项研究提供了心肌LGE 阳性的HCM 患者发生HF 的HR 值。合并后心肌LGE 阳性的HCM 患者发生HF 风险明显增大，HR 值为2.32[95%CI(1.37,3.93),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.70,I2=0.0%）。3 项研究提供了关于心肌LGE范围（每增加10%）HCM患者发生HF的HR值。合并分析后HCM 患者发生HF 风险随LGE%增加而增大，HR值为1.51[95%CI(1.26,1.80),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.74,I2=0.0%）。2 项研究提供了关于心肌LGE范围（每增加5%）HCM患者发生HF的HR值。合并分析后发现HCM 患者发生HF 风险随LGE%增加而增大，HR 值为1.22[95%CI(1.09,1.35),P＜0.01]，未见显著异质性（P=0.89,I2=0.0%），见图9。敏感性分析表明任何1 项研究对整体结果影响均不明显（图10）。Begg'试验表明没有明显的发表偏倚（P=0.11）。

图9 LGE阳性及范围与HCM患者发生HF风险森林图。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；HF：心力衰竭；HR：风险比；CI：置信区间。Fig.9 The forest plot of risk of heart failure in HCM patients with the presence and the amount of LGE.LGE: late gadolinium enhancement;HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HF: heart failure; HR: hazard ratio;CI: confidence interval.

图10 LGE 与HCM 患者发生HF 风险相关敏感性分析。LGE：心脏磁共振延迟强化；HCM：肥厚型心肌病；HF：心力衰竭；CI：置信区间。Fig.10 The sensitivity analysis of risk of HF in HCM patients with LGE.LGE: late gadolinium enhancement; HCM: hypertrophic cardiomyopathy; HF: heart failure; CI: confidence interval.

3 讨论

本研究采用Meta 分析评估发生LGE 的HCM 患者发生不良终点事件（包括SCD、HF、心源性死亡、全因死亡）的风险，结果显示，CMR-LGE 阳性及范围是HCM患者发生不良终点事件的重要因素。本研究纳入了多篇近年发表的高质量队列研究，通过对不同终点事件和LGE 阳性及范围分组，发现相较于单纯LGE 阳性，LGE 范围能提供更细致、准确的危险分层信息，尤其在预测心源性死亡及SCD 风险方面；LGE 范围与HCM 患者发生不良终点事件（包括SCD、HF、心源性死亡、全因死亡）密切相关。因此，利用LGE 对HCM 患者进行风险分层，并进行积极的医疗管理具有重要临床价值。

3.1 心肌LGE阳性与HCM患者预后

HCM 病理改变包括肥大的心肌细胞排列紊乱，胶原沉积并弥漫性或聚集性、替代性纤维化以及心肌内小血管纤维化等[23]，坏死的心肌被纤维瘢痕取代，导致心室顺应性降低，左室舒张、收缩功能障碍，心室重构风险增大，患者心血管不良事件发生率增加。既往的大部分研究中，HCM 患者心肌LGE 与预后不良关系密切。但在部分单中心研究中，认为两者的关系尚存争议[7-8]。MARON等[7]在一项近两年的随访研究中发现，心肌LGE 阳性不一定增加HCM 患者预后不良的风险。ISMAIL等[8]研究显示LGE阳性并非SCD风险的独立预测因子。上述存在争议之处可能的原因在于部分研究纳入的患者数量相对较少、随访时间较短。因此本研究对17 项队列研究进行了合并分析，提取了出现LGE 的HCM 患者发生不良终点事件的HR值，结果显示LGE 阳性与HCM 患者发生联合不良终点事件及HF 风险增大相关，但与患者心源性死亡、SCD风险增大之间的关系不明显，提示LGE 阳性在预测HCM 患者发生远期严重不良心血管事件风险方面价值有限。

3.2 心肌LGE范围与HCM患者预后

既往大部分研究发现LGE 范围与HCM 患者不良预后密切相关，其原因可能是经LGE量化的心肌纤维化在HCM患者中呈进行性发展，随心肌肥厚程度的增加而增加[24]，这可能与潜在基因突变、心肌能量受损和微血管功能障碍等机制有关[10]。WENG 等[3]在一项Meta 分析中发现，出现大范围LGE（LGE≥20%）的HCM患者发生SCD 风险增加近2 倍，MARON[4]认为大范围LGE（LGE≥15%）是HCM 患者SCD 风险分层的重要因素。CHAN 等[5]发现即使在SCD 风险较低的患者中，LGE≥15%的患者的SCD 事件风险也增加了2 倍。而HABIB 等[25]认为心肌LGE 质量≥15 g 以及LGE＞8%是影响HCM 患者预后的重要风险因子。最新指南中也提出出现大范围LGE（LGE＞15%）提示HCM 患者SCD 风险增加[6]。以上研究证明大范围LGE 作为SCD 风险的独立预测标志物，可能有助于识别高危HCM患者和指导预防性ICD 植入治疗。而本研究结果显示，LGE 范围与HCM 患者发生全因死亡、心源性死亡、SCD 及HF密切相关，提示相较于单纯LGE阳性，LGE范围能提供更细致、准确的危险分层信息，尤其在预测心源性死亡及SCD 风险方面。此外，Meta 分析结果还显示LGE＞5%的HCM患者发生不良终点事件风险明显增大，这需要在将来纳入更多的文献进一步验证。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）纳入研究之间CMR 扫描的设备、扫描序列和参数等方面存在差异。在未来的进一步研究中，采取统一标准化的扫描方案将使结果更为可靠。（2）研究人群存在无法控制的传统风险因素（如性别、年龄）可能会混淆LGE与不良事件之间的关系。（3）部分HCM 患者由于植入ICD 的原因不能行CMR检查，导致潜在的结果偏差。（4）本研究中有少许提取的HR 值未进行校正，可能存在一定的发表偏倚。（5）常规的LGE 技术难以检测到心肌的细微、弥漫性间质纤维化，大约一半HCM 患者在MRI上表现为LGE 阴性[26-27]，因此，针对这部分LGE 阴性的患者，需要更加准确及敏感的技术如T1 mapping、细胞外容积（extracellular volume, ECV）测量技术进行预后评估。此外，目前有研究表明心肌LGE位置与HCM 患者的不良预后相关[28-31]，今后将纳入更多的文献进一步研究。

4 结论

综上所述，LGE与HCM患者发生不良终点事件风险增加相关，LGE阳性及范围均是HCM患者预后不良的独立预测标志物。相较于单纯LGE阳性，LGE范围能提供更细致、准确的危险分层信息。CMR-LGE技术在HCM患者的危险分层及预后评估中有着重要的临床价值。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：李睿设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改，获得国家自然科学基金项目、四川省科技计划项目、南充市科技项目项目资金资助；冯钰玲起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的数据；吴兴强、张天悦、冯馨仪、李春平获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改。全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。