凝血4项和肿瘤标志物对乙型肝炎相关肝癌的辅助诊断价值

卫明珠 潘继文 罗 锐 陈俊辉

（1.合肥市第一人民医院检验科，安徽 合肥 230061；2.芜湖市第二人民医院急诊外科，安徽 芜湖 241000）

原发性肝癌发病率较高。感染肝炎病毒是导致原发性肝癌的关键因素，会使肝脏受损后出现肝细胞增殖现象，如果细胞增殖速度异常加快，更易刺激肝细胞增殖周期中的相关调控基因发生随机异变，细胞增殖的速度变快也易形成慢性肝病过程中致病因子所引发的基因变异和迅速克隆，深入刺激形成肝癌[1]。我国人群主要为乙型肝炎病毒感染，相关肿瘤标志物的联合检测在诊断乙型肝炎相关肝癌的病理分型和分期，以及预后、疗效评估中具有较高的价值[2]。凝血相关指标[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）]和肿瘤标志物[甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、α-岩藻糖苷酶（alpha-L-fucosidase，AFU）、糖链抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）]等可用于鉴别诊断乙型肝炎相关肝癌和良性肝病。凝血功能相关指标对肝癌的诊断的临床价值主要体现在及早发现血液的高凝状态，有利于及早诊断、及时干预[3-4]。本研究拟分析凝血4项指标和肿瘤标志物在乙型肝炎相关肝癌中的诊断价值，为临床诊治提供参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2019年4月—2022年4月合肥市第一人民医院128例乙型肝炎相关肝癌患者（实验组），其中男72例、女56例，年龄40～74岁[（59.20±6.00）岁]；包括早早期肝癌58例、早期肝癌50例、进展期肝癌20例。以同期128例良性肝病患者为对照组，其男73例、女55例，年龄39～74岁[（59.00±6.10）岁]，包括慢性乙型肝炎57例、失代偿期肝硬化51例、代偿期肝硬化20例。2个组性别、年龄等基础资料差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经合肥市第一人民医院伦理委员会批准，批号为2019[80]。

纳入标准：1）经病理组织切片诊断为肝癌；2）研究经合肥市第一人民医院伦理委员会审核通过；3）研究对象签署知情同意书。排除标准：1）存在内分泌、代谢性、精神类疾病；2）存在肺功能、肾功能明显异常；3）伴其他恶性肿瘤。

1.2 方法

采集所有研究对象外周静脉血3 mL。采用日本Sysmex公司 CS-5100全自动血液分析仪检测PT、TT、APTT（以PT>14 s、TT>21 s、APTT>35 s为阳性），采用CN-6000全自动血液分析仪检测Fib（以Fib<1.8g/L为阳性），试剂均购自德国西门子限公司。采用瑞士罗氏公司cobas e602全自动电化学发光免疫分析仪检测AFP（以AFP>7 ng/mL为阳性），试剂购自雅培爱尔兰诊断公司；采用cobas e702全自动生化分析仪检测AFU（以AFU>40 U/L为阳性），试剂购自四川迈克公司；采用北京科美公司LiCA全自动光激化学发光免疫分析系统及配套试剂检测CA724（以CA724>6.9 U/mL为阳性）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。正态分布计量资料以±s表示，比较采用t检验。计数资料以例或率表示，比较采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估相关指标的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血指标检测结果

实验组PT、TT、APTT均高于对照组，Fib低于对照组（P<0.05），见表1。实验组4项凝血指标阳性率均高于对照组（P<0.001），见表2。

表1 实验组和对照组凝血指标检测结果比较

表2 实验组和对照组凝血指标阳性率比较

2.2 肿瘤标志物检测结果

实验组AFP、AFU、CA724水平和阳性率均高于对照组（P<0.001）。见表3、表4。

表3 实验组和对照组肿瘤标志物水平比较

表4 实验组和对照组肿瘤标志物阳性率比较

2.3 凝血指标诊断乙型肝炎相关肝癌的效能

ROC曲线分析结果显示，PT、TT、APTT、Fib诊断乙型肝炎相关肝癌的曲线下面积分别为0.765、0.723、0.695、0.719。见图1、表5。

图1 4项凝血指标诊断乙型肝炎相关肝癌的ROC曲线

表5 凝血指标诊断乙型肝炎相关肝癌的效能

2.4 肿瘤标志物诊断乙型肝炎相关肝癌的效能

ROC曲线分析结果显示，AFP、AFU、CA724诊断乙型肝炎相关肝癌的曲线下面积分别为0.719、0.703、0.612。见图2、表6。

图2 3项肿瘤标志物诊断乙型肝炎相关肝癌的ROC曲线

表6 肿瘤标志物诊断乙肝相关肝癌的效能

2.5 凝血指标和肿瘤标志物联合检测诊断乙型肝炎相关肝癌的效能

采用Logistic回归分析建立4项凝血指标和3项肿瘤标志物的联合检测方程：Logit （P） =-0.751+0.397×PT+0.071×TT-0.268×APTT+0.199×Fib+0.219×AFP-0.196×AFU-0.378×CA724。ROC曲线分析结果显示，联合检测方程诊断乙型肝炎相关肝癌的曲线下面积为0.884（0.844～0.924），最佳临界值为23.51，敏感性为87.60%，特异性为77.52%，约登指数为0.651。见图3。

图3 4项凝血指标和3项肿瘤标志物指标联合检测诊断乙型肝炎相关肝癌的ROC曲线

3 讨论

有调查结果显示，我国有90%的肝癌患者伴有乙型肝炎病毒感染史[5]。凝血因子是参与血液凝固过程的系列蛋白质的组成成分。在出血的情况下可被激活，与血小板一同粘连在血管的破溃位置[6]，是纤维蛋白的溶解物，也是抗纤维物质合成和灭活的关键。PT在Fib含量不足或凝血因子Ⅹ、Ⅻ等下降的情况下发挥作用[7]。凝血因子中的APTT在内源性凝血系统筛选过程中有比较好的敏感性。TT指在血浆中添加标准化的凝血酶后的实际血液凝固时间。正常PT一般为11～15 s，凝血系统存在异常可能与凝血酶或抗凝因子有关[8]。Fib又被称为凝血因子Ⅰ，在血浆中的含量最高，在凝血过程中起主要作用[9]。

本研究中，实验组TT、PT、APTT均高于对照组（P<0.05），Fib低于对照组（P<0.05），反映了乙型肝炎相关肝癌会引发患者凝血功能异常；实验组凝血指标阳性率均高于对照组（P<0.001），提示凝血指标对乙型肝炎相关肝癌有诊断意义。

AFP在肝癌的诊断中具有较高的敏感性，AFU主要用于判断肿瘤分期与体积[10]。AFU是大量分布于人体组织、体液、血液中的溶酶体酸水解酶，在糖脂、糖蛋白和寡糖物质的代谢中发挥作用[11]。恶性肿瘤发生过程中，在肿瘤细胞的影响下，AFU合成会呈亢进状态[12]。CA724是一种新型的肿瘤标志物，在正常人群和良性肝病患者血清中含量很低，但在肝癌等消化系统恶性肿瘤中含量较高，常用于消化道肿瘤的辅助诊断，对早期肝癌具有一定的辅助诊断价值[13]。本研究发现，乙型肝炎相关肝癌患者AFP、AFU、CA724均高于良性肝病患者（P<0.001），且实验组3项肿瘤标志物阳性率均高于对照组（P<0.001）。提示肿瘤标志物对乙型肝炎相关肝癌的临床诊断意义较高。

本研究ROC曲线分析结果显示，PT、TT、APTT、Fib和AFP、AFU、CA724联合检测对乙型肝炎相关肝癌具有较好的诊断价值，与相关研究[14-15]结论一致。

本研究的不足之处在于所纳入的研究对象例数相对有限，观察指标有限，后续拟扩大样本量和观察指标，以验证本研究结论，为临床诊治乙型肝炎相关肝癌相提供参考。

综上所述，4项凝血指标和3项肿瘤标志物联合检测有助于辅助诊断乙型肝炎相关肝癌。