IgG4 相关自身免疫性胰腺炎1例报告

李云婷 熊超亮 范惠珍 张 粤 宜春学院,江西省宜春市 336000; 宜春市人民医院消化内科

自身免疫性胰腺炎(Autoimmune pancreatitis,AIP)在1995年被Yoshida K等人命名,是自身免疫导致的特殊的慢性胰腺炎,临床表现缺乏特异性,多以梗阻性黄疸、上腹痛、消瘦及血糖升高或其他胰腺外表现为就诊原因;其机制不明晰,或许与免疫、遗传基因等相关,此病患病率低,≤1/10万[1]。尤其重组免疫球蛋白G4(Recombinant Immunoglobulin G4,IgG4)相关自身免疫性胰腺炎更为罕见,对其认识和诊疗技术尚不足,易漏诊、误诊成胰腺癌,造成延误病情或非必要手术及抗肿瘤。现就本例IgG4相关自身免疫性胰腺炎进行报告,以提高医生对该类疾病诊治水平和患者生存质量。

1 病例资料

患者女,75岁,2d前外院彩超发现胆囊体积液,胆总管上端增宽,下段探查不清(不排外肿块),腹部核磁共振成像(MRI)示:胆总管轻度扩张,考虑炎性狭窄所致。现因胆总管下段占位伴黄疸2d,1个月内小便偶有酱油色入院。

查体:皮肤、巩膜略黄染,听诊双肺呼吸音粗,可闻及少许湿啰音;腹部轻度压痛、腹平软,无反跳痛,余正常。

辅助检查:血常规:C反应蛋白13.14mg/L↑;肝肾功能:总胆红119.4μmol/L↑,直接胆红素91.8μmol/L↑,间接胆红素27.6μmol/L↑,谷丙转氨酶207U/L↑,谷草转氨酶145U/L↑,碱性磷酸酶233U/L↑,谷氨酰转肽酶535U/L↑,胰高血糖素7.97mmol/L↑,血清尿酸484.0μmol/L↑,甘油三酯3.43mmol/L↑,淀粉酶191.00U/L↑,脂肪酶302.30U/L↑;糖化血红蛋白7.00%↑;癌抗原19-9(CA19-9)39.32U/ml↑,余正常。心脏B超:左心室舒张性降低、主动脉瓣钙化伴轻中度反流。胃镜示:十二指肠乳头无异常。据临床表现、辅助检查考虑梗阻性黄疸,胆管下段占位:肿瘤?结石?胆总管扩张等,予以血糖测定护肝、护胃及补液疗法等。胆红素升高考虑胆总管下段狭窄所致。为明确病因,行上腹部CT示:右肺中叶、左肺上叶舌段及双下肺炎性反应;胆总管下段细小结节并肝内、外胆管稍扩张,提示恶性肿瘤(Malignant Tumor,MT)?建言经内镜逆行性胰胆管造影(Endoscopic Retrograde Cholangiao Pancreatography,ERCP):胰腺体部小结节(因后期设备原因未取到合适的图),访视;胆囊增大;右肾小结石。随后行超声内镜:胰头颈部占位性病变:考虑MT?十二指肠狭窄。超声胃镜示胰腺头及颈体部见一大小约2.5cm×4.0cm(见图1)低回声尚均匀改变,边界欠规则,在十二指肠球部,在实时超声直视及导引线指引下,用COOK公司22G超声穿刺针成功穿刺病灶,穿刺2针,可见少许条状穿刺物,送液基及病理。提示:胰头、颈占位性病变,超声内镜引导下细针穿刺活检术(Endoscopic ultrasonography-guided fine needle aspiration EUS-FNA)。外送结果回报IgG4:3 019mg/L。复查结果IgG4明显升高,考虑IgG4相关自身免疫性胰腺炎可能。为进一步确诊且排外胰腺癌,同天胰腺穿刺,病理结果回报:(穿刺部位胰腺头颈部肿块穿刺液基涂片)镜检均为成熟的导管上皮细胞,无恶性肿瘤细胞,经全面评估,诊断IgG4相关AIP。

图1 胆胰超声内镜

诊疗经过:予口服醋酸泼尼松片40mg qd诱导缓解2～4周,定期复查血常规、肝肾功能、IgG4评估治疗效果,每1～2周减量5mg,直至维持量5～7.5mg。患者症状较前减轻,考虑激素治疗起效。近2d餐后血糖16～17mmol/L,考虑与激素治疗有关,会诊继续监测血糖,暂无须调整降糖药,复查肝功能较前好转,继续当前用药,观察不良反应。半月余症状明显好转,考虑糖皮质激素诱导缓解IgG4相关AIP有效,出院后继续用药。患者再次出现尿黄,以自身免疫性胰腺炎入院。检查结果;血肌酐82.8μmol/L、UA 555μmol/L,余正常。综合既往史、临床表现及辅助检查诊断为IgG4相关AIP。建议再次行EUS-FNA,患者拒绝,继续服用醋酸泼尼松片30mg qd控制,每周减量5mg;抑酸护胃、护肝;肾功能受损、高尿酸血症,予非布司他调节尿酸,2d后出院,病情暂稳定,持续随访中。

2 讨论

AIP以老年病患为主,呈两种分型: Ⅰ型为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎(又称IgG4相关性AIP),特性为极多IgG4+淋巴浆细胞浸润和纤维化,闭塞性脉管炎;血清IgG4升高;可并胰腺、胰腺外脏器或组织损伤。Ⅱ型称特发性导管中心性胰腺炎,常无血清IgG4升高;是纯粹胰腺性疾病极少累及胰腺外脏器;多合并炎性肠病。IgG4是Ⅰ型AIP的血清标志物,虽不是唯一指标,但对确诊意义重大。影像学是诊断AIP的又一途径,典型表现胰腺呈“腊肠样”外观,胰管非规则性狭窄,呈纤维化;有又不同表现:局灶型、多灶型和弥漫型。其中弥漫型最为常见,显示胰腺边缘光滑圆钝,胰腺内微小结构消失,胰腺边缘正常结构亦是如此,通过影像学还可评价治疗效果。本病例出现最常见症状黄疸, IgG4:3 019mg/L,胰腺体部小结节,胆总管下段细小结节并肝内、外胆管稍扩张。有IgG4相关AIP的可能。

IgG4相关AIP的鉴别也很重要,其中胰腺癌最为紧要。AIP在好发年龄、临床表现与胰腺癌极为相像,尤其是局灶性AIP与胰腺癌极难辨别,在诊疗和预后也大相径庭。有资料表明[2],当若干胰腺癌IgG4增大,但小于正常值2倍,在1.35～2.0g/L间,且伴有胰腺肿块,需详细辨别。胰腺癌常有恶病质表现:CA19-9大幅度升高,CT或MRI影像学无延迟增强和胶囊状边缘(反映病变周围的致密纤维化),同时嗜血管及嗜神经生长[3]。超声受胃肠道气体扰乱,敏感度低,但EUS能较近观察胰腺病灶,发现早期病灶、排查胰腺癌,运用EUS-FNA可明确胰腺肿块性质,是排除胰腺癌的有效手段[4]。本例超声内镜显示:胰头颈部占位性病变,考虑MT可能;十二指肠狭窄。为进一步确诊,行超声胃镜示胰腺头及颈体部见一大小约2.5cm×4.0cm低回声尚均匀改变,边界欠规则,取病理活检结果为阴性,排除胰腺癌及Ⅱ型AIP等可能,临床确诊。缺点EUS-FNA留取最佳标本易受多种因素干扰如误穿导致胰痿、出血、穿刺失败等,是否选EUS-FNA需慎重考虑。

激素是AIP诊疗方法之一。对疑似或确诊者,建议首选糖皮质激素,多数能临床诱导缓解。推荐泼尼松龙诱导诊治,起始量30～40mg/d,2～4周后 IgG4、影像学复检及病症改善欠佳,需辨别诊治的正确性(区分恶性病),病症缓解2.5～10mg维持3～6个月[5]。《日本专家共识》2013修订版,极力推荐2～3个月时逐步降低到维持量,血清及影像学改观后维持3年。我国临床经验诱导缓解后稳步减量到最小量维系2～3年。糖皮质激素不只改善胰腺组织炎性及纤维化,还可较大程度改善阻塞性黄疸。对情况严重阻塞性黄疸,高振华等[6]认为可服用熊去氧胆酸糖皮质激素或ERCP下安放鼻胆管、支架行胆道引流,实现减黄利胆。Ito等[7]也曾阐明熊去氧胆酸能使胰腺形态复原,原有糖尿病及肝功能受损者被治愈。外科手术治疗AIP效果肯定,有效降低胰腺癌漏诊率,但风险高、难度大、并发症较多,不作为首选。本例确诊后给醋酸泼尼松片40mg/d诱导缓解治疗,临床症状较前减轻,无须口服熊去氧胆酸或行ERCP或外科手术。综上,此例病患影像学提示胰头颈部占位性病变,血清学IgG4显著升高,病理活检满足,激素治疗反应,据最新《AIP诊断标准国际共识》,提示确诊AIP恰当,且胆管损伤,符合IgG4相关性疾病胰腺外表现,故本例为Ⅰ型AIP。

此病极易复发,随访对治疗管理至关重要。随访可谨防CA19-9直线式上升,伴有下降幅度小,在治疗中或之后发生恶病质的可能。Kamisawa T等[8]表明,对AIP患者随访中发现若干死亡患者胰腺癌居首,而随访中恶性肿瘤确诊率为11.8%。AIP复发与自身及IgG4可能相关,IgG4阴性则不易复发或不复发,而阳性+经激素治疗仍远高于正常水平或下降迟缓者易复发,复发后IgG4再度上升。本病例出院再次入院,未复测IgG4及EUS-FNA较为遗憾,按原方案治疗。难治性胰腺病症研究委员会对比复发组和无复发组的临床表现, 概括胰腺肿大区域大于胰腺的一半,并胰腺外表现AIP易发。现阶段,IgG4相关AIP及二线激素治疗复发治疗无金标准,继用糖皮质激素,也可用免疫调节或生物抑制剂,若激素治疗禁忌,利妥昔单抗、巯唑嘌呤等是有效的备选[9]。

总之,虽AIP较为罕见,但随着对AIP逐渐熟识,诊疗方案多元化,复诊监督到位,更多惠及患者。对有黄疸、腹痛、体重降低,以往有糖尿病或近期有血糖升高、相关性胆管炎等患者,医师应考虑该病可能,而对有特征性影像学:胰腺实质及胰管损伤,需行血清学(IgG4)、MRI及CT等检查,必要时应行EUS-FNA排查,以减少IgG4相关AIP漏、误诊。虽本病例穿刺结果为阴性,排除胰腺癌的可能,但超声内镜下胰腺穿刺活检因其穿刺活检量小极易出现假阴性,故继续随访,必要时再行胰腺穿刺明确疾病性质。