BeEAC预处理方案自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤的效果和安全性

张云平 黄文娟 陈思思 孙瑶湘 马铁梁 王秋霞 吴文忠

江苏省宜兴市人民医院 1 血液科 2 检验科 3 科教科 214221

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤。目前靶向治疗、细胞免疫治疗等新的治疗方式和药物层出不穷,但自体造血干细胞移植(ASCT)在淋巴瘤的一、二线巩固治疗或挽救治疗中仍占据重要地位[1]。国内针对ASCT的预处理方案主要有卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰(BEAM)方案,以及卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺(BeEAC)方案[2]。但是卡莫司汀的保存期较短,胃肠道反应较高,严重限制了其临床应用。苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,具有双重抗肿瘤作用,是淋巴瘤治疗的重要药物之一[3]。本研究旨在分析苯达莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺(BeEAC)预处理方案ASCT治疗淋巴瘤的效果和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年6月—2021年5月在我院接受治疗的5例淋巴瘤患者的临床资料。纳入标准:年龄≥18岁;经组织病理学检查确诊为淋巴瘤;初治侵袭性外周T细胞淋巴瘤、复发或难治侵袭性淋巴瘤、中高危及高危弥漫大B细胞淋巴瘤;符合ASCT治疗适应证。排除标准:合并其他部位恶性肿瘤;合并心肺肝肾等多器官功能障碍;合并精神异常;妊娠或哺乳期女性。本研究经医院医学伦理委员会审批通过(伦理号:伦审2020技045)。

1.2 方法 (1)预处理方案:参照Visani G等[4]和Redondo AM等[5]临床试验结果,结合亚洲人种适应性,采用剂量调整的BeEAC方案,具体如下:苯达莫司汀120mg/m2,静脉滴注,-7d、-6d;依托泊苷150mg/m2,静脉滴注,-5d、-4d、-3d、-2d;阿糖胞苷150mg/m2,静脉滴注,1次/12h,-5d、-4d、-3d、-2d;环磷酰胺1.0g/m2,静脉滴注, -5d、-4d、-3d、-2d;美司纳(环磷酰胺前1h起执行,维持24h),1.4g/m2, -5d、-4d、-3d、-2d。如果患者动员不佳,CD34+细胞采集量<0.5×106/kg,治疗剂量减少至上述剂量的75%。(2)干细胞动员、采集、保存和回输:采用化疗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)方案动员。对于骨髓累及的患者,待骨髓复查阴性时进行动员采集。采集机器为COBE spectra血细胞单采机,采集后细胞于-80℃冰箱保存。(3)移植植活标准:连续3d及以上中性粒细胞计数>0.5×109/L,在无血小板输注支持下连续7d血小板>20×109/L。

1.3 观察指标 (1)疗效判定:自体造血干细胞回输后3个月,根据Lugano会议标准[6]进行疗效判定,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。无进展生存期(PFS):自体造血干细胞回输至患者植入失败、疾病进展、死亡或末次随访的时间。总生存期(OS):自体造血干细胞回输至患者死亡或者末次随访时间。(2)安全性评价:根据美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应术语评定标准(CTCAE5.0)评估预处理相关不良反应。

2 结果

2.1 患者临床特征 5例患者中,男3例,女2例,中位年龄46(31～61)岁。初治患者2例,分别为血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)和套细胞淋巴瘤(MCL),经诱导化疗达CR状态后接受ASCT。复发患者3例,分别为霍奇金淋巴瘤(HD)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL),HD和DLBCL患者经诱导化疗达CR状态后接受ASCT,HSTCL患者在ASCT前仍处于PD状态。见表1。

表1 患者临床特征

2.2 治疗效果 5例患者,回输的CD34+细胞中位数为2.66(0.49～7.73)×106/kg,中位粒细胞植入时间为移植后的第9(8～12)天,中位血小板植入时间为移植后的第13(10～17)天。病例1, ASCT前即处于PD状态,移植后未有缓解,治疗无反应,移植后2个月因疾病进展至肝衰竭、肺浸润死亡。其余4例患者,移植后3个月为CR,CR率80.0%,至随访截止时,仍全部为CR。见表2。

表2 患者ASCT治疗情况

2.3 不良反应 病例1,移植后因呼吸道感染导致发热和口腔黏膜Ⅱ度炎症;病例4,移植后出现1次发热,体温38.2℃;病例5,移植后出现腹泻3d,有食欲减退。所有不良反应均为1～2级反应,其中发热2例(40.0%),腹泻1例(20.0%),口腔黏膜炎1例(20.0%),均经对症处理后缓解,未出现3级及以上不良反应。

3 讨论

ASCT在淋巴瘤的治疗中仍占据重要地位,常用于一线巩固治疗高危外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和MCL,二、三线巩固治疗复发难治性DLBCL和HD。苯达莫司汀是氮芥的双功能衍生物,兼具烷化剂和抗代谢的双重抗肿瘤效应,是治疗淋巴瘤的重要药物,对惰性淋巴瘤、侵袭性淋巴瘤均有不错的治疗反应,尤其适用于年老体弱的患者[3]。目前,国内鲜有关于含苯达莫司汀预处理方案治疗淋巴瘤的研究报道。因此,本研究回顾性分析了在我院接受BeEAC预处理方案的5例淋巴瘤患者的治疗效果和安全性。

苯达莫司汀联合大剂量化疗预处理方案对复发难治性淋巴瘤显示出较好的治疗前景,能进一步提高治疗效果,且不良反应低。Santoro等[7]报道了苯达莫司汀联合吉西他滨、长春瑞滨挽救治疗HD,4周期后的CR率为73%,总缓解率83%。一项多中心、前瞻性的Ⅱ期临床研究显示[8],予以苯达莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和马法兰(BeEAM)方案预处理后ASCT治疗复发难治滤泡淋巴瘤,2年无事件生存率为85%。Visani等[9]研究显示,接受BeEAM方案的复发/难治性淋巴瘤患者,中位随访18个月,81%的患者获得CR。本研究结果显示,移植后3个月CR率为80.0%,至随访截止日期时仍全部为CR,这与国外相关研究报道的疗效相当。

Visani等[9]研究显示,BeEAM预处理方案的中位粒细胞植入时间为移植后的第10天,中位血小板植入时间为移植后的第13 天。安立才等[10]研究显示,含苯达莫司汀预处理方案的中位粒细胞植入时间、中位血小板植入时间均为移植后的第12天。本研究结果显示,中位粒细胞植入时间为移植后的第9(8～12)天,中位血小板植入时间为移植后的第13(10～17)天,与既往研究无显著性差异。含苯达莫司汀预处理方案易引起患者急性肾损伤,苯达莫司汀用量>160mg/m2是引起急性肾损伤的独立危险因素。本研究中,5位患者耐受均良好,有3例患者出现呼吸道感染、口腔黏膜炎、发热、腹泻,但所有不良反应均为1～2级反应,均经对症处理后缓解,未出现3级及以上不良反应。本研究不良反应较轻的原因可能与苯达莫司汀用量(120mg/m2)减低有关。

综上所述,BeEAC方案作为淋巴瘤ASCT预处理方案是有效且安全的。但由于本研究入组病例有限,且部分患者仍在随访阶段尚缺乏对患者远期疗效的分析,因此仍需大规模前瞻性研究进一步评估分析BeEAC方案在淋巴瘤ASCT预处理方案中的效果和安全性。