高频重复经颅磁刺激联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的前瞻性研究

谢 超

（南京市祖堂山精神病院康复科，江苏 南京 211106）

阿尔茨海默病是一种常发生于老年群体的中枢神经退行性病变，其病因目前尚未完全明确，但主要与遗传、环境等因素有关，临床主要表现为进行性认知功能障碍和行为损伤，病情严重者其认知功能损害严重至会丧失与外界接触能力，造成机体功能及精神情绪障碍。现阶段国内对于阿尔茨海默病主要以药物治疗为主，减轻患者临床症状，延缓病情发展。盐酸多奈哌齐是临床常用的阿尔茨海默病治疗药物，主要通过增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用，但随着病情进展，功能完整的胆碱能神经元渐趋减少，其治疗效果也会不断减弱，整体效果不佳，需与其他治疗方法相结合[1]。高频重复经颅磁刺激已用于治疗多种神经精神疾病，可利用脉冲磁场刺激中枢神经，使阿尔茨海默病患者皮质神经细胞膜电位产生感应电流，对脑内代谢与神经电活动产生正向影响，从而改善神经系统功能，以达到治疗效果[2]。基于此，本研究旨在探讨阿尔茨海默病患者行高频重复经颅磁刺激、盐酸多奈哌齐联合治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021 年2 月至2023 年3 月南京市祖堂山精神病院收治的阿尔茨海默病患者52 例，以随机数字表法将患者分为两组。对照组（26 例）患者年龄53~90 岁，平均（69.55±7.03）岁；男、女性患者分别为15、11 例；病程8 个月~12 年，平均（5.86±1.37）年。观察组（26 例）患者年龄54~90 岁，平均（70.52±7.31）岁；男、女性患者均为13 例；病程8 个月~13 年，平均（5.98±1.32）年。两组患者一般资料进行对比，差异无统计学意义（P>0.05），组间可比。纳入标准：①符合《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》[3]中的相关诊断标准；②逐步进展的记忆能力下降≥ 6 个月；③进展性视理解功能、视觉辨认能力、视觉空间能力异常或障碍；④经测试后发现记忆能力显著下降；⑤对盐酸多奈哌齐存在过敏现象；⑥经检查未发现颅内存在器质性病变。排除标准：①既往有癫痫病史；②严重视听及沟通障碍；③发病前即存在有认知功能障碍；④体内存在有金属植入物或电子设备。本研究经南京市祖堂山精神病院医学伦理委员会批准，患者家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法所有患者均接受营养支持、神经营养及康复训练等常规治疗。对照组加用盐酸多奈哌齐片（重庆锐恩医药有限公司，国药准字H20010723，规格：5 mg/片）口服，5 mg/次，1 次/d。在对照组治疗方案的基础上，观察组患者加用高频重复经颅磁刺激治疗，将经颅磁刺激仪（常州市华康医疗器械有限公司，型号：HK-5004）仪器探头放置于患者头部左、右两侧前额叶背外侧皮质区域，设置刺激强度为80%的运动阈值，刺激频率10 Hz，按照左、右侧前额叶背外侧皮质区域刺激，均刺激30 个序列，每个序列行20 个脉冲，每刺激2 s 后间歇28 s，先左后右，两侧各刺激15 min，1 次/d，3 次/周。两组患者均持续治疗3 个月。

1.3 观察指标①临床疗效，以痴呆病理行为评定量表（CDR）[4]对临床疗效进行评估：患者治疗3 个月后，CDR 得分较治疗前减少幅度>60%，视为显效；患者治疗3 个月后，30%≤ CDR 得分较治疗前减少幅度≤ 60%，视为有效；患者治疗3 个月后，CDR 得分较治疗前减少幅度<30%，视为无效[3]。总有效率=显效率+有效率。②精神状态、认知功能、生活能力。于治疗前及治疗3 个月后采用简易精神状态检查量表（MMSE）[5]评估患者精神状态，总分30 分；采用蒙特利尔认知评分量表（MoCA）[6]评估患者认知功能，总分30 分，MMSE、MoCA 评分分值越高，则精神状态、认知功能越好。采用改良Barthel 指数（MBI）[7]评估患者治疗前及治疗3 个月后独立生活能力，总分100 分，患者得分越高，独立生活能力越好。③血清β-淀粉样蛋白（Aβ）水平，治疗前与治疗3 个月后采集患者空腹静脉血5 mL，制备血清（3 500 r/min 离心10 min），酶联免疫吸附法检测Aβ1-28、Aβ1-40、 Aβ1-42水平。④不良反应，统计患者治疗期间恶心欲呕、失眠、皮疹、头痛不良反应发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料符合正态分布且方差齐，以(±s)表示，组间比较采用独立t检验，治疗前后比较行配对t检验。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较治疗后观察组患者临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 两组患者MMSE、MoCA、MBI 评分比较相比治疗前，治疗3 个月后两组患者MMSE、 MoCA、 MBI 评分升高，且观察组各项评分升高幅度更大，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

表2 两组患者MMSE、MoCA、MBI 评分比较(分，±s)

表2 两组患者MMSE、MoCA、MBI 评分比较(分，±s)

注：与治疗前比，*P<0.05。MMSE：简易精神状态检查量表；MoCA：蒙特利尔认知评分量表；MBI：改良Barthel 指数。

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2.3 两组患者血清Aβ 水平比较相比治疗前，治疗3 个月后两组患者血清Aβ1-28、 Aβ1-40、 Aβ1-42降低，观察组患者各项血清Aβ 水平降低幅度更大，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

表3 两组患者血清Aβ 水平比较( ±s)

表3 两组患者血清Aβ 水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P<0.05。Aβ：β-淀粉样蛋白。

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2.4 两组患者不良反应发生情况比较治疗期间观察组患者不良反应总发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

阿尔茨海默病常发于老年患者，其临床症状以认知障碍为主，同时伴有精神行为异常、记忆功能下降、判断能力衰退、情绪改变、行为失常等症状，其导致的记忆力减退会导致患者无法进行日常生活活动，可对患者的生命健康安全造成严重威胁。阿尔茨海默病是老年痴呆的一种，胆碱能神经传递功能低下与老年痴呆的发病机制密切相关。盐酸多奈哌齐能够可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，从而提高其浓度，改善胆碱能神经传递功能，在延缓病情发展方面可以发挥一定作用。但相关研究显示，单独长期使用盐酸多奈哌齐治疗，会导致恶心欲呕、失眠等多种不良反应的发生，患者依从性较差[8]。

高频重复经颅磁刺激是一种新型且具有无创、安全等特点的物理治疗方法，属于新型神经电生理技术。主要是利用电磁感应产生磁脉冲，透过颅骨进入大脑皮层，可积极影响患者大脑与情绪及认知调节有关的区域，从而改善患者不良情绪，也调节了睡眠质量，提高了认知功能；同时高频重复经颅磁刺激会增加患者脑血流量，促进神经通路和脑区损伤的修复，也可改善认知功能，且高频重复经颅磁刺激属于非侵入性物理治疗，因此安全性良好[9]。且也有研究显示，刺激阿尔茨海默病患者左、右两侧前额叶背外侧皮质区域，会改善机体P300 波幅，对患者脑内神经兴奋起到提高的作用，从而也就提高了记忆力、注意力等[10]。本研究结果显示，与对照组比，治疗后观察组患者临床总有效率及MMSE、MoCA、MBI 评分更高，但两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，说明了阿尔茨海默病患者行高频重复经颅磁刺激、盐酸多奈哌齐联合治疗，其疗效值得肯定，可进一步改善患者精神状态，提高认知功能与独立生活能力，且具有良好的安全性。

Aβ 可由多种细胞产生，主要循环于血液、脑脊液及脑间质液中，而阿尔茨海默病患者脑神经细胞受损严重，导致大脑中淀粉样蛋白团块严重聚集，其各种Aβ 表达水平升高，而Aβ 水平升高会造成神经炎症，加重患者机体炎症反应[11]。盐酸多奈哌齐可提高乙酰胆碱水平，且其作为烟碱乙酰胆碱受体的变构效应配体，也能够缓解Aβ 的诱导作用下烟碱乙酰胆碱受体生物合成的降低；而高频重复经颅磁刺激可增加相关神经递质的周转率，增加脑源性神经生长因子，及使失衡的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴正常化，且在磁场作用下能够减少机体氧化应激和炎症水平，使细胞减少凋亡，以减少Aβ 蛋白的沉积，两相结合，更能有效降低患者血清Aβ 水平，延缓病情进展[12]。本研究结果显示，与对照组比，治疗后观察组患者3 项血清Aβ 指标水平更低，表明高频重复经颅磁刺激联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病患者可有效降低血清Aβ 水平。

综上，阿尔茨海默病患者经高频重复经颅磁刺激、盐酸多奈哌齐联合治疗，可提高患者临床治疗效果，对精神状态进行改善，同时还可提高认知功能、独立生活能力，并可降低血清Aβ 水平，同时具有良好的安全性，值得临床推广。