亮丙瑞林联合左炔诺孕酮宫内缓释系统在子宫腺肌症治疗中的应用研究

葛贵玲

（黄石市第五医院妇产科，湖北 黄石 435005）

子宫腺肌症既往在临床中多被称之为内在性内异症，当患者发生子宫腺肌症后，其多可出现不同程度的月经量增多、渐进性加重痛经等临床表现。该疾病是由于子宫内膜腺体及间质侵入患者子宫肌层引起的，伴有周期性剥脱的弥漫性病变。子宫腺肌症不仅可对患者的生活质量造成影响，且持续发展会造成患者不孕。现阶段，临床多用左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌症，于宫内放置节育系统，具有操作便捷、作用时间长等优势，可通过激素稳定且持续释放，维持患者局部性激素水平，但仍存在脱落、异位等风险，在一定程度上影响治疗效果[1]。醋酸亮丙瑞林属于促性腺素释放素的一种，其可调节机体内的黄体生成素，使雌激素水平降低，进而缓解患者月经失调、痛经等症状[2]。基于此，本研究旨在探讨采用注射用醋酸亮丙瑞林微球联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗对子宫腺肌症患者治疗效果的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019 年1 月至2022 年3 月于黄石市第五医院收治的子宫腺肌症患者59 例，据随机数字表法分为两组。对照组（29 例）患者年龄30~50 岁，平均（43.47±3.21）岁；BMI 20~26 kg/m2，平均（23.01±1.02） kg/m2；病程1~5 年，平均（3.13±0.07）年；孕次0~4 次，平均（2.23±1.01）次。观察组（30 例）患者年龄31~50 岁，平均（43.45±3.19）岁；BMI 21~25 kg/m2，平均（23.03±1.03） kg/m2；病程1~5 年，平均（3.10±0.05）年；孕次0~4 次，平均（2.20±1.02）次。两组患者年龄、BMI、病程、孕次等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间可比。纳入标准：①符合《妇产科学（第8 版）》[3]中子宫腺肌症的相关诊断标准；②入组前未接受相关药物治疗；③宫内未使用节育器；④月经周期正常。排除标准：①处于围绝经期或已绝经；②存在子宫先天性疾病；③近期有流产史。本研究已经黄石市第五医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组患者在月经结束后3 d 且未行性生活时，于宫腔内放置左炔诺孕酮宫内释放系统[拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20140088，规格：含左炔诺孕酮52 mg/个（20 μg/24 h）]，并通过超声彩色多普勒诊断仪（深圳开立生物医疗科技股份有限公司，型号：S40 Exp）明确放置位置是否合适，嘱患者定期回院复查，根据患者情况适当调整或更换释放系统。观察组患者于月经开始第1 天，皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球（Takeda Pharmaceutical Company Limited，注册证号HJ20130661，规格：3.75 mg/支）， 3.75 mg/次，每28 d 注射1 次，连续注射3 次，第3 针注射后，于第28 天在宫腔内放置左炔诺孕酮宫内释放系统，操作同对照组。两组患者均于治疗后定期随访12 个月。

1.3 观察指标①痛经程度及月经量。治疗前及治疗后6、12 个月使用视觉模拟量表（VAS）疼痛评分评估患者痛经程度，满分10 分，得分越高痛经越明显[4]。采用月经失血图（PBAC）评估患者月经量恢复情况，根据血染卫生巾面积分为1 分（血染卫生巾面积<1/3）、 5 分（血染卫生巾面积处于1/3~3/5 之间）、 20 分（血染卫生巾面积>3/5），得分与月经量、血染程度成正比[5]。②子宫体积。采用电子阴道镜数字成像系统（深圳市康星医疗科技有限公司，型号：K-1000A）检查两组患者治疗前及治疗后6、 12 个月子宫体积，子宫体积=0.5236×子宫长径×前后径×横径。③基质金属蛋白酶（MMP）与性激素指标。于治疗前、治疗后12 个月采集患者空腹状态下肘部静脉血4 mL，离心机参数2 500 r/min、 10 min 取得血清，使用酶联免疫吸附法检测血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。④不良反应。统计两组患者随访期间发生下腹坠痛、乳房疼痛、阴道点滴出血的情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0 统计学软件分析数据，痛经程度评分、月经量评分、子宫体积、MMP 与性激素指标为计量资料，首先采用S-W 法检验且符合正态分布，以(±s)表示，两组间比较采用t检验，多时间点间比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验；不良反应总发生率为计数资料，以[ 例(%)]表示，采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者VAS 疼痛评分、PBAC 评分及子宫体积比较与治疗前比，两组患者治疗后6、12 个月VAS 疼痛评分、 PBAC 评分均降低，子宫体积缩小，观察组降低、缩小幅度均大于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表1。

表1 两组患者VAS 疼痛评分、PBAC 评分及子宫体积比较( ±s)

表1 两组患者VAS 疼痛评分、PBAC 评分及子宫体积比较( ±s)

注：与治疗前比，*P<0.05；与治疗后6 个月比，#P<0.05。VAS：视觉模拟量表；PBAC：月经失血图。

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2.2 两组患者血清E2、P、MMP-2、MMP-9 水平比较与治疗前比，两组患者治疗后12 个月MMP、性激素指标（血清E2、 P、 MMP-2、 MMP-9 水平）均降低，且观察组更低，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

表2 两组患者血清E2、P、MMP-2、MMP-9 水平比较( ±s)

表2 两组患者血清E2、P、MMP-2、MMP-9 水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P<0.05。E2：雌二醇；P：孕酮；MMP-2：基质金属蛋白酶-2；MMP-9：基质金属蛋白酶-9。

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2.3 两组患者不良反应比较两组患者不良反应总发生率相比，观察组更低，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

子宫腺肌病目前具体发病机制尚未明确，患者发病后多以痛经、月经量过多为主要表现，生活质量随之降低。现阶段，临床多采用药物治疗来控制病情较轻患者的疾病进展，可在起到明显治疗效果的同时保留子宫。左炔诺孕酮宫内缓释系统是一种含左炔诺孕酮的宫内节育系统，置入宫腔后，可直接作用于病变部位，能够持续、稳定地释放激素，使内膜腺体萎缩，对内膜增生产生抑制作用，但因其治疗周期较长，部分患者在左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗过程中可出现脱落的情况，无法达到预期治疗效果，且单纯使用该方法，长时间放置易造成阴道点滴出血的发生，预后不佳，故应筛选出一类更具有针对性的治疗方案[6]。

醋酸亮丙瑞林是一类可对卵巢功能产生抑制作用的药物，属于促性腺激素释放激素激动剂，可通过对垂体的抑制作用减少促性腺激素分泌，进而显著降低卵巢激素分泌水平。并且该药物进入患者体内后可持续性释放作用，抑制垂体 - 卵巢轴功能，与左炔诺孕酮宫内缓释系统相结合，可抑制子宫内膜增生，也可抑制黄体生成素、卵泡刺激素的生成，从而减轻痛经程度，减少月经出血量，也进一步缩小了患者子宫体积[7-8]。本研究结果显示，与对照组比，观察组VAS 疼痛评分、PBAC 评分降低，子宫体积缩小，这说明将亮丙瑞林、左炔诺孕酮宫内缓释系统联合用于子宫腺肌症患者的治疗中，可缓解痛经，并且可缩小子宫体积，有利于促进患者病情恢复。

子宫腺肌症属于雌激素依赖性疾病，可对垂体所分泌的部分激素进行调节，而血清E2是由卵巢所分泌的一类雌激素，P 则为孕激素，子宫腺肌症患者发病后体内的血清E2、P 水平可呈异常升高状态；同时子宫腺肌症患者体内子宫肌层间质细胞连接功能被破坏，会导致血清MMP-2、MMP-9 等非糖化明胶酶表达异常升高，而MMP 在细胞被激活后，具有降解细胞外基质的作用，与细胞侵袭相关，水平升高会导致患者病情加重[9-10]。亮丙瑞林可对患者垂体上促性腺激素释放激素受体进行调节，并持续产生作用，对促卵泡成熟激素的释放产生抑制作用，降低激素水平，使患者子宫处于低雌激素状态[11-12]。同时，亮丙瑞林药物半衰期相对较长，药物作用持续时间明显延长，并增加其对垂体受体的亲和力，进一步改善患者临床症状，避免其出现下腹疼痛、阴道点滴出血等不良反应[13-14]。本研究结果显示，与对照组比，治疗后观察组患者血清E2、P、MMP-2、MMP-9 水平及不良反应总发生率均降低，说明联合治疗，可调节子宫腺肌症患者的性激素水平，抑制MMP表达，且药物安全性较高。

综上，注射用醋酸亮丙瑞林微球联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗可调节子宫腺肌症患者性激素水平，抑制MMP 表达，显著缩小子宫体积，减轻其痛经程度，促进月经量恢复，且治疗安全性较高。但由于本研究所选样本量较少，且选取单位较为单一，研究内容及研究结果均可因上述因素被影响，后续可扩大样本量、多中心选例进行深入研究。