卡尔曼综合征1例并文献复习

李骥 周兴建

1 病例资料

患者，男性，20岁，因“性腺发育不良20年”收入我院。具体表现：睾丸及阴茎小，阴毛、腋毛未见生长，偶有双腿抽搐、腰痛，自觉嗅觉不灵敏，无畏寒、乏力、嗜睡、便秘，无多饮、多尿等症状，2014年于武汉同济医院就诊，诊断为“性腺发育不良”。入院时生命体征正常，身高188 cm，体质量99.2 kg，身体质量指数28.4 kg∕m2，心、肺、腹查体未见明显异常。专科查体：甲状腺无肿大，面容异常，眼距宽、鼻梁低平、眼角及嘴角下斜，耳位低，牙列不齐，唇厚，双手掌通贯掌，双乳距增宽，阴毛Tanner V期，阴茎长约3 cm，睾丸容积5～6 mL（图A、B）。指间距184 cm，上部量（头顶至耻骨联合上缘）88 cm，下部量（耻骨联合上缘至足底）100 cm。

图1 睾丸容积检测

追溯病史：患者足月产，出生时即有睾丸小、阴茎短小情况；3个月大时外伤后出现硬膜下积液，给予营养脑神经、高压氧治疗；其父母非近亲结婚，否认遗传代谢病史。2014年于武汉同济医院检查：双侧睾丸容积2 mL，阴茎尚未发育。促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）兴奋试验（0 min-15 min-30 min-60 min-90 min）：LH（mIU∕mL） 0.2-1.23-2.16-2.31-2.08，FSH（mIU∕mL） 0.15-0.42-0.71-1.12-1.27。基因检测：MKRN3基因c.1229G＞A杂合错义突变，其父该位点为杂合子；PKD1基因c.10230C＞G的杂合错义突变，其母该位点为杂合子。见表1。治疗上规律予以睾酮替代、HCG∕HMG肌肉注射治疗（十一酸睾酮注射液250 mg， 每月1次；人绒毛膜促性腺激素注射液2 000 U，每周2次；尿促性腺激素注射液75 U，隔日1次），阴茎睾丸较前增大，无阴毛、腋毛生长，无生精。

表1 患者及双亲基因测定情况

入院后完善相关检查：性激素FSH 0.08 mIU∕mL，LH 0.06mIU∕mL，E2 24.0 pg∕mL，PRL 11.89 ng∕mL，T 2.25 ng∕mL；胰岛素样生长因子10.557 ng∕mL；甲状腺功能全套：TSH 7.16 μIU∕mL，TPOAb 47.24 IU∕mL；GnRH兴奋试验（0 min-30 min-60 min-120 min）：LH（mIU∕mL） 0.06-1.37-1.44-1.02，FSH（mIU∕mL） 0.09-0.35-0.45-0.5；阴囊彩超：双侧睾丸微石征；垂体MR平扫：垂体腺发育不良；左手腕关节正位X线阅片骨龄约16周岁；肾上腺CT未见明显异常。嗅觉检测：对酸性、酒精气味稍迟钝，对无味、香精味道反应不敏感。余血常规、血生化等指标基本正常。结合患者病史、症状、体征、生化及基因检测结果诊断为卡尔曼综合征（Kallmann syndrome，KS）。

予以GnRH脉冲式泵替代治疗（间隔90 min给予戈那瑞林10 μg皮下注射），于2020-10-10带泵出院。带泵7个月后复诊：睾丸容积右侧12 mL（图C），左侧15 mL（图D），阴茎长度约4 cm。复查FSH 6.62 mIU∕mL，LH 23.25 mIU∕mL。睾丸彩超：左侧精索静脉曲张，双侧睾丸微石症；精液检查未见精子。带泵14个月后出现晨勃及遗精，住院复诊：GH＜0.05 ng∕mL；皮质醇节律（0 am-8 am-4 pm）：ACTH（pmol∕L） 1.13-6.68-2.02，CORT（nmol∕L） 27.25-342.57-87.44。午夜1 mg地塞米松抑制试验：促肾上腺皮质激素0.67 pmol∕L，皮质醇 3.87 nmol∕L，可被抑制。复查甲功全套：TPOAb 18.61IU∕mL；GnRH兴奋试验：LH（mIU∕mL）19.06-34.29-41.21-34.29，FSH（mIU∕mL） 4.21-4.69-5.71-6.15；精液常规：精子总数17个，活动精子数0个；精子密度：8.168（百万∕毫升），精子活率0%，A+B级个数0个，A+B级比例0%。睾丸彩超：左侧精索静脉迂曲扩张，右侧睾丸内钙化斑，建议择期外科手术治疗。左手腕关节正位X线阅片见骨骺线已闭合。目前继续予以GnRH脉冲式泵替代治疗。

2 讨论

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是一种罕见的遗传性疾病，其病因是下丘脑或垂体发育缺陷，GnRH分泌和释放不足导致性腺功能减退，发病率约（1～10）∕10万，约2∕3和1∕3的病例分别来自KS和嗅觉正常的IHH，男女比例为5∶1［1］。男性KS患者主要表现为外生殖器发育不全、缺乏第二性征、无精子生成、嗅觉减退或丧失等［2］。大多数KS患者需终身治疗，对于暂无生育需求的患者，多采用睾酮替代疗法维持男性第二性征；有生育需求的患者，多予以促性腺激素替代或GnRH替代治疗诱导精子生成和生育能力恢复［3］。与促性腺激素相比，GnRH治疗有更好的早期精子生成效果，且与雌二醇相关的不良反应较少［4］。

本例患者初次外院就诊时为青春期，无生育诉求，予以睾酮替代疗法及促性腺激素强化治疗，睾丸容积较前增大，阴茎有发育，但无晨勃及遗精等典型第二性征。至我院就诊时已成年，有生育需求，入院后完善GnRH兴奋试验，LH在30 min达高峰，提示垂体功能尚可，病变部位位于下丘脑。对于大多数低精子浓度男性IHH患者，GnRH或促性腺激素替代治疗能缩短治疗时间，使生精正常化，使用自然方法或辅助生殖技术实现生育［5］。与HCG∕HMG治疗相比，脉冲性GnRH治疗趋向于模拟人体激素生理分泌情况，所需起始生精时间更短，可诱导更大的睾丸体积［6］。对于希望生育的患者，脉冲式GnRH治疗是首选方法。患者治疗至今，睾丸容积、阴茎发育较前明显好转，精液检查有无活力精子生成。

既往文献［7］报道，无论何种激素替代治疗，精子总数通常都低于正常阈值，但精子浓度低并不妨碍生育，仍有44%的可能使配偶自然妊娠。该患者治疗14个月后复查有无活力精子生成，暂无生育能力，这可能与睾丸间质细胞长时间未受到GnRH刺激，导致受体反应缓慢有关［8］。而患者存在睾丸内微小结石及钙化斑，精索静脉曲张，这可能会对生精功能产生负面影响，后续随访必要时可行睾丸活检明确是否存在生精细胞异常，若无则可考虑手术治疗睾丸内微小结石及精索静脉曲张。

KS的绝大多数病因是先天性的，目前基因突变为主要的遗传性病因，有3种经典遗传模式：X连锁隐性（由ANOS1和DAX1基因引起）、常染色体显性（由CHD7、FGFR1和SOX10基因引起）和常染色体隐性（由GNRH1和KISS1基因引起）［9］。本例患者基因检查提示存在MKRN3及PKD1基因杂合突变。PKD1是常染色体显性多囊肾病的致病基因［10］，其可突变破坏精子鞭毛的微管结构，造成鞭毛卷曲，生殖功能障碍，导致男性不育症的发生，携带PKD1基因无义突变或多个变异的男性患者，不育表现可能更重，出现精子活力异常的年龄更早。该患者腹部影像学检查未见肾囊肿，目前疗效欠佳是否与该基因突变所致生殖功能障碍有关暂不明确，需要后续治疗观察。MKRN3基因突变与中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）相关［11］，常表现为常染色体显性父系遗传，是青春期发育的重要调节因子，是第一个可能对GnRH分泌具有抑制作用的基因，该基因突变后对GnRH分泌的抑制作用降低，出现CPP。本例患者突变位点与CPP患者位点不同，是否存在该基因的新发突变位点，增强其对GnRH分泌的抑制作用，导致IHH，还需后续大量病例及基因研究来证实。

综上所述，KS作为特殊类型的IHH，临床更为罕见。早期确诊及系统规范化激素替代治疗可升高睾酮水平，降低相关患病及死亡风险，对男性患者维持第二性征、生精以及配偶的妊娠概率有正向促进作用。