铁死亡与肺癌关系的研究现状

张国威?卢珠明

【摘要】在全球所有癌症中，肺恶性肿瘤发病率排名第一，严重威胁着人类健康。在晚期肺癌患者中，现行治疗方案并未显著提升患者的5年生存率，因此迫切需要改善治疗现状的新策略。在近期的研究中，铁死亡吸引了人们的特别关注，谷胱甘肽过氧化物酶失去活性和细胞内的脂质过氧化物累积是铁死亡启动机制，这些变化共同导致了细胞膜破损，且此过程还伴随铁依赖性活性氧的增产。本文旨在探讨铁死亡在肺癌发展过程中的靶基因，以及其作为肺癌治疗策略的可能性。

【关键词】铁死亡；肺癌；靶基因；治疗策略

Research progress in the association between ferroptosis and lung cancer Zhang Guowei△， Lu Zhuming.△Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Lu Zhuming， E-mail： lzm219@jnu.edu.cn

【Abstract】Globally， the incidence of malignant lung tumors is the highest among all cancers， posing a serious threat to human health. Current treatment options for advanced lung cancer have not significantly improved the 5-year survival rate， thus necessitating urgent development of new therapeutic strategies. Recent studies have shown that ferroptosis garners notable attention. The initiating mechanisms include the inactivation of glutathione peroxidase and accumulation of intracellular lipid peroxide. These changes collectively result in cell membrane damage， accompanied by an iron-dependent increase in reactive oxygen species production. The aim of this article is to delve into the role of ferroptosis target genes in lung cancer development and to evaluate their potential as therapeutic strategies.

【Key words】Ferroptosis； Lung cancer； Target gene； Treatment strategy

在全球所有癌癥中，肺恶性肿瘤发病率排名第一，严重威胁着人类健康。据报道，2018年新发肺癌人数约210万，因肺癌而死亡的人数为170万左右［1］。在我国，肺癌的发病率不仅在所有恶性肿瘤中均居第一，病死率也是如此［2］。在所有肺癌病例中，非小细胞肺癌（NSCLC）占85%，其包含肺鳞状细胞癌（LUSC）以及肺腺癌（LUAD）［3］。早期肺癌患者的有效治疗手段为外科手术，但肺癌发展为中晚期时，患者通常需要采取联合治疗方案。近年来，尽管针对肺癌细胞的新型抗肿瘤方法如靶向治疗和免疫治疗已取得一定进展，但肺癌患者的5年生存率仍不容乐观，约为18％［4］。因此，探讨与肺癌发生、发展的新分子靶标，开发高效的抗肿瘤策略十分关键。

Dixon等［5］在2012年的研究中首次提出了“铁死亡”这一概念，其启动机制为谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）失去活性和细胞内的脂质过氧化物（LPO）累积，这些变化共同导致了细胞膜破损，且此过程还伴随铁依赖性活性氧的增产。已有研究表明，铁死亡不仅与有效阻止肿瘤的进展紧密相关，还可增强化学治疗（化疗）、靶向治疗甚至免疫治疗的效果［6-8］。Schmitt等［9］的研究显示，在生发中心B细胞样淋巴瘤中，富马酸二甲酯引发的细胞死亡呈现出典型的铁死亡特征。这意味着通过药物激发的铁死亡或许可以成为一种可行的抗癌方法。Zhang等［10］在胃癌研究中发现通过阻断癌症相关成纤维细胞外泌体，抑制LPO生成，可促使癌细胞增加铁死亡水平，从而提升化疗敏感性。这暗示了抑铁死亡可能会增强癌症对化疗的耐药性。Sun等［7］的研究表明，在肝细胞癌中，通过上调MT1G基因的表达，降低肿瘤细胞LPO水平，促进铁死亡并推进癌症的进展，进而提升其抵抗索拉非尼药物的能力。这揭示了激发铁死亡可能会降低癌症对靶向治疗的耐药性。

上述研究显示，无论是作为新型抗癌手段，还是作为克服化疗和靶向治疗耐药性的工具，铁死亡都显示出了巨大的可能性。然而，要将研究成果转化为实际的临床应用时，我们仍需要更多的研究和探索。因此，本文将探讨铁死亡相关靶基因在肺癌进展和治疗中的作用，希望能从中发现新的治疗思路和策略，为肺癌治疗开辟新的道路。

一、肺癌中铁死亡靶基因

1. KRAS

KRAS是一种已知的肿瘤驱动基因，在多种癌症中出现突变，但其在肺癌中的特定作用和潜在的治疗策略仍在探索中。Vu等［11］的研究发现，与野生型KRAS的细胞系相比，神经酰胺激酶抑制剂NVP-231可以有效降低携带KRAS突变的NSCLC细胞存活率，具体机制为：①在野生型KRAS的NSCLC中，CERK表达被上调，直接或间接地激活AKT，促使其转移到线粒体，增强线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）的磷酸化和其与微管蛋白的结合，以维持线粒体膜电位（MMP）并防止过多产生活性氧，避免细胞铁死亡；②在携带突变型KRAS的NSCLC中，抑制CERK表达水平时，非活性的AKT主导线粒体中的VDAC磷酸化，减少VDAC和微管蛋白的结合作用，引起VDAC活性失控，由活性氧介导的LPO急剧增加，引起铁依赖性细胞死亡数量急剧增加。NVP-231的发现极具价值，提供了针对KRAS突变型肺癌治疗的新型药物的方向，但其只在体外实验中得到验证。

2. TP53

TP53不仅在细胞凋亡中起关键作用，同时也是铁死亡的调节因子，但TP53在癌细胞铁死亡中的功能并非固定不变，而受到其乙酰化的双重调控。比如说，TP53-3KR是TP53的一种乙酰化缺陷突变体，虽然无法直接推动H1299细胞的铁死亡进程，但是可以通过抑制SLC7A11表达来获得其诱导铁死亡的功能［12］。反之，当TP53-3KR和TP53的另一乙酰化突变体TP53-4KR同时存在时，H1299细胞中由TP53介导的SLC7A11转录水平会显著增加，从而反向调控诱导癌细胞铁死亡的能力［13］。对发生TP53突变的肺癌患者，这些发现可能会引导新的治疗策略，例如通过诱导TP53的乙酰化突变类型，以改变其对铁死亡的调控，从而影响癌症细胞的生存状态。

3. 淋巴样特异性解旋酶（LSH）

LSH参与了多种表观遗传调控过程，包括DNA甲基化、核小体重塑以及组蛋白修饰［14］。Magtanong等［15］和Jiang等［16］的研究对LSH与肺癌的关系进行了探讨，发现经过甲基化修饰后，LSH与WDR76互相作用激活基因SCD和FADS2，抑制铁死亡进程，从而促进肺癌的进展。Jiang等［16］还构建了小鼠移植模型，将LSH转录水平高的小鼠肺部肿瘤细胞种植到另一组小鼠的肺部肿瘤中，发现可以增加肿瘤的大小、体积和质量。两项研究揭示了LSH在肺癌中起重要的促进作用，但是LSH与WDR76相互作用的具体机制尚未完全阐述，LSH是否在体内也具有促进癌细胞增殖的功能尚未可知。同时，上述研究也提醒我们，在研究肺癌的过程中，应注意甲基化等遗传修饰在肺癌发展中的重要作用，这可能是肺癌研究和治疗的一个重要领域。

4. 半胱氨酸脱硫酶（NFS1）

在真核生物中从半胱氨酸提取硫为原料并用于合成铁硫簇，是NFS1的功能之一。Alvarez等［17］通过对NSCLC细胞进行免疫组织化学染色发现，与正常肺组织相比，NSCLC中NFS1的表达上调，随后通过用Erastin处理NFS1表达抑制的A549细胞，发现A549细胞对Erastin的敏感性增加。在此基础上，Terzi等［18］提出可能是由于铁硫簇合成的减少导致铁的累积，从而提高肿瘤细胞对铁死亡的敏感程度。Fujihara等［19］的研究从另一角度验证Terzi等［18］的观点，具体为抗癌药物Eprenetapopt通过抑制NFS1的活性，减少铁硫簇的合成诱导铁死亡，进而抑制癌细胞增殖。从NSCLC中NFS1的过表达，到铁硫簇合成的减少引起的铁累积，再到新型抗癌药物的作用机制，显示了铁死亡的复杂调控网络。

5. 核因子红系2相关因子2（NRF2）

NRF2在NSCLC患者的癌组织中高表达，通常与治疗耐药和预后不佳相关。Liu等［20］的研究阐述了NSCLC铁死亡中NRF2/FOCAD/FAK信号轴：NRF2可以负向调控FOCAD基因的转录，从而抑制FAK基因的表达，以降低由半胱氨酸诱导铁死亡的概率。Liu等［21］的研究揭示，Wnt/NR2F2/GPX4信号轴通过负向调控铁死亡，提高NSCLC脑转移对化疗抵抗性。第一项研究展示了NRF2的下游基因在铁死亡中的复杂调控网络，第二项研究则揭示了与铁死亡有关的NSCLC治疗耐药的信号通路。揭示了可以通过影响信号轴，调控肿瘤的生长和存活，以及改善化疗的耐药性。

二、铁死亡与肺癌治疗

1.铁死亡与化疗耐药

现有的肺癌治疗手段会受到耐药性的影响，而通过药物联合治疗，可以克服这一难题，提高治疗效果。此外，通过调控相关通路的表达，还可能进一步增强药物对癌细胞的杀伤力，为患者提供更有效的治疗手段。Li等［22］的研究培养了A549和N5两种NSCLC细胞系，通过反转录定量PCR和Western blot发现，顺铂显著上调NRF2基因及其下游靶基因xCT的mRNA和蛋白质的表达，其中NRF2表达略微增加，xCT表达则增加了8.6倍；此外，无论是NRF2还是xCT的表达，N5细胞系都低于A549细胞系，且N5细胞系表现出比A549更强的化疗敏感性，表明Nrf2/xCT通路被激活是NSCLC细胞对顺铂产生耐药性的关键因素；随后Li等［22］培育了对顺铂耐药的N5CP细胞系，经过Erastin和索拉非尼处理后的N5CP细胞系的存活率明显降低，并且死亡的细胞呈现出铁死亡的特征。表明通过抑制耐药通路的多重药物联合治疗具有更佳的疗效。

2.铁死亡与放射治疗（放疗）抗性

放疗已被广泛接受为肺癌治疗主要的策略之一。然而，癌细胞对电离辐射的抵抗力常常限制了放疗的效果，进而影响了患者的治疗效果。Lei等［23］的研究揭示了放疗对于促进铁死亡的双面性：一方面，放疗通过增加活性氧的产生和上调关键酶表达，促进了LPO的积累，推动了铁死亡的发生；另一方面，放疗也可诱导基因SLC7A11和GPX4的转录增加，这是一种适应性反应，使得癌细胞能逃避被放疗杀灭。这一发现表明了基因调控在放疗抵抗中的重要性，暗示了在优化放疗策略时，需要考虑到基因调控的影响。Pan等［24］的研究则进一步探讨了联合应用Erastin和放疗的可能性，当Erastin和放疗协同作用时，可以更明显地减少癌细胞的数量，这可能是因为Erastin抑制了GPX4在NSCLC中的表达，增强了癌细胞对放疗的敏感性。Lei等［23］的研究揭示了放疗引发的铁死亡和癌細胞对放疗的适应性反应之间的平衡，强调了需要深入理解和精确调控这一过程，以提高放疗的效果。而Pan等［24］的研究则为我们提供了一个新的策略，即通过联合使用Erastin和放疗，可以增强放疗的效果。这些研究结果都为改进肺癌的放疗策略提供了重要的理论依据和实验指导。

3.铁死亡与免疫治疗

近年来，免疫疗法在晚期肺恶性肿瘤患者中得到了广泛应用，显著延长了患者的生存时间。Wang等［25］的研究显示，CD8+ T淋巴细胞在活化后会抑制SLC7A11和SLC3A2的转录，使发生铁死亡的肿瘤细胞数量增加，以此提高免疫治疗的效果。然而，Xu等［26］的研究发现，T淋巴细胞除了能诱导癌细胞铁死亡外，其自身也可能发生铁死亡。上述研究暗示了一种可能存在的反馈机制，即在抑制肿瘤细胞的过程中，CD8+ T淋巴细胞可能会受到损伤。这种现象带来了一个问题：如何在增强肿瘤治疗效果的同时，保护CD8+ T淋巴细胞不受损伤，从而避免产生不良的脱靶效应？Xu等［26］的研究表明CD36在这个过程中起到了关键的调控作用，其促进CD8+ T淋巴细胞对LPO的摄取，进而导致CD8+ T细胞功能障碍。综上所述，T淋巴细胞与铁死亡的关系在肺癌中的确切作用仍悬而未决，但我们不能忽视基于铁死亡机制的免疫治疗的潜力。未来几年，开发和应用基于铁死亡机制的免疫治疗新策略将变得极为重要。

三、總结和展望

铁死亡已经表现出在肿瘤治疗领域中独特的价值，尽管具有侵袭性和耐药性的肺癌细胞对传统的治疗方式产生抵抗，但铁死亡却提升了其对治疗的敏感性。这为铁死亡在肺癌治疗中的应用开辟了可能性。如Erastin和索拉非尼在抗癌研究中展现出的潜力，这进一步提高了人们对铁死亡治疗策略的期待。然而，如何选择性地运用铁死亡治疗肺癌，使其能有效克服耐药性和放射抗性，抑制进展和转移，同时确保正常细胞不受影响，成为未来铁死亡相关肿瘤研究的核心挑战。

参 考 文 献

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（收稿日期：2023-09-25）

（本文編辑：杨江瑜）