基于数据挖掘分析治疗帕金森病的中医药规律

赵亚伟,张 娇,牛双月,苏志伟,张 睿,刘 欣

(1. 河北省中医院,河北 石家庄 050011;2. 河北中医药大学,河北 石家庄 050011)

帕金森病是临床上第二常见的神经系统变性疾病,患者常以运动迟缓、肢体颤动、肢体僵直、姿势步态异常、嗅觉减退、自身感觉障碍、认知功能减退等临床表现就诊[1-2]。本病的主要病因目前尚未明确,但已被证实与多种因素密切相关,例如年龄、生存环境的改变、运动减少、基因突变、氧化应激和线粒体功能障碍、炎症和免疫反应等[3]。该病病理改变主要包括两大特征,首先是黑质多巴胺能神经元大量丢失变性,其次是神经元细胞胞浆内出现路易小体[4]。随着疾病的进展,临床症状的加重,患者及家属往往需要承担较大的经济负担[5]。帕金森病在中医学中属于“颤病”范畴[6], 其病因病机与辨证分型尚未有统一认知,故针对其中医药治疗存在多样性。笔者搜索《中华医典》治疗颤病的古籍处方,并对其进行整理后进行数据分析,探究古籍处方治疗该病的规律,以期为现代中医治疗帕金森病提供依据。

1 资料与方法

1.1文献来源和筛选 采用主题词联合自由词的方式,对《中华医典》治疗颤病处方进行检索。

1.2检索策略 中文检索词主要有“颤病”“颤证”“震颤”“颤掉”“亸曳”等。

1.3纳入标准 符合帕金森病的中西医诊断标准;有关中药治疗帕金森病的名医医家的经验、医案、固定方加减的研究等;有具体药物名称、疗效确切且组成完整的内服汤剂。

1.4排除标准 组成不完整、无具体药物的汤剂;诊断及治疗不明确的方剂;资料严重缺失影响判断的研究。

1.5数据的规范与数据库的建立 搜索《中华医典》内符合要求的治疗颤病的古籍处方,由研究者将处方药物信息录入EXCEL 表格,建立起帕金森病的数据库。参考《中华人民共和国药典》[7], 对中药名称进行标准化处理,例如“怀牛膝”规范为“牛膝”、“清半夏”规范为“半夏”、“黑顺片”统一为“附子”等。

1.6数据分析 使用中医辅助平台,采用频次分析、关联规则组方规律分析和K-means算法聚类分析等技术手段,对治疗颤病的方剂处方进行组方规律分析。

2 结 果

2.1用药频次 本研究录入438首处方中,涉及563味中药,使用平台中药物频次功能,统计处方中涉及药物的出现频次,由高到低将药物频次进行排序,频次>50次(高频用药)的包括甘草、人参、当归、川芎、防风、白术、茯苓、附子、天麻、麻黄、细辛、黄芪、白芍、地黄、茯神、麝香、羌活、半夏、牛膝、远志、五味子共21味。各高频用药情况见表1。

表1 《中华医典》438首治疗颤病的处方中核心组合药物组成情况

2.2用药四气五味情况 规范后的处方所涉及的药物四气、五味的累计频次雷达图见图1及图2。563味中药中,四气使用频率最高的是温性(1 856次,49.47%),其次为平性(817次,21.78%)和寒性(698次,18.60%);五味使用频率最高的是甘味(1665次,32.95%),其次是辛味(1831次,31.02%)和苦味(1 665次,28.21%),见图3。

图1 《中华医典》438首治疗颤病的处方中药物四气统计雷达图

图2 《中华医典》438首治疗颤病的处方中药物五味统计雷达图

图3 《中华医典》438首治疗颤病的处方中中药四气五味使用情况

2.3用药归经情况 563味中药的归经分布以脾、心、肺、肝等经为主。见图4。

图4 《中华医典》438首治疗颤病的处方中 563味中药归经频次

2.4基于关联规则的组方规律 在438首处方563味中药中,筛选频次在44次以上的药物组合,得到33条数据,其中药物频次排列前十的中药组合为“川芎、细辛、防风”“茯神、人参、地黄”“川芎、麻黄、防风”“细辛、防风”“独活、防风”等,见表2。将支持度高于5%,10%,18%所体现的用药模式中所包含的中药药物之间的关联性进行网络化展示,可以看出随着支持度的增加,核心药物网络关系凸显,见图5。

图5 《中华医典》438首治疗颤病的处方中核心药物网络化展示

表2 《中华医典》438首治疗颤病的处方中基于关联规则的核心药物组合频次排列前十的中药组合(支持度为10%)

2.5基于K-means算法的聚类分析 将聚类个数设置为6,即将本次纳入统计的药物处方分为6类,类似于6个核心类方,点击平台中“核心组合”功能,并将其数据结果导出,得到6组中药组合,见表3。为避免该平台的聚类算法的偏差,将聚类分析的结果结合专业判断,将 K-means 算法与回归模型相结合显示聚类的效果,根据聚类图选择聚类图中分类清晰、重叠少、聚类越明显的数据,见图6。

图6 《中华医典》438首治疗颤病的处方基于K-means算法与回归模型相结合的聚类情况

表3 《中华医典》438首治疗颤病的处方中基于K-means算法的核心药物组合

3 讨 论

《素问·至真要大论》记载:“诸风掉眩,皆属于肝。”因此古人认为颤病病机为肝风内动,病位主要涉及肝肾,乙癸同源,水不涵木,肝肾亏虚,下虚则高摇,肝之阴血濡养筋脉,肝阴虚损则筋脉不得濡养。《证治准绳》记载:“颤振也,振动也,筋脉约束不住而莫能任持,风之象也。”认为颤病的发病原因主要责之为内外风邪。明代医家孙一奎在《赤水玄珠·颤振》阐述颤病病机在于虚实夹杂,责之于肝木火盛、痰火上扰加之肾阴亏损。清代医家张璐在《张氏医通》一书中比较系统地总结了颤病病因病机,认为不外乎肝脾肾亏虚为本,风、火、痰、瘀夹杂为标。现代医家对颤病病因病机有相对统一的认知,认为本病多由肝肾亏虚,肝气不疏,脾失健运,风火痰瘀,又或者因外毒袭脑,脉络失养而致[8]。庄礼兴教授认为帕金森病患者大多属肝气内动,肝木横逆犯脾土,脾主四肢肌肉,因此内动之气散于肢体,从而肢体出现拘急颤动[9]。李果烈教授认为本病当属风寒湿热等外邪内侵,加之年老体虚、久病伤阴引动内风而致,所以李果烈教授在治疗时多以凉肝养血滋阴熄风为主[10]。裘昌林教授认为本病病位在脑髓,脾肾两脏为根,肝脏为标,脑髓失养,肢体筋脉失去濡养而致颤动,因此裘昌林教授在治疗本病时多以滋阴息风汤为底方,用以填精益髓、平肝熄风解痉,加以随证调整用药,益气健脾、活血化瘀、行气解郁、平肝熄风贯穿治疗疾病的始终[11]。孙忠义等[12]同样认为颤病病机多属肝风内动合并多种因素导致气血亏虚,不能濡养筋脉。

根据数据挖掘结果分析看出,《中华医典》古籍治疗颤病处方中使用频率较高的药物为甘草、人参、当归、川芎、防风、白术、茯苓、附子、天麻等补益肝肾、益气养血、祛风止痉药物。甘草为豆科植物甘草的干燥根茎,其药效为补脾益气,缓急止痛,止咳化痰,调和诸药等[13],味甘则能缓急,脾主四肢肌肉,故甘草能够缓解帕金森病患者肌张力增高的症状。炎症反应参与多巴胺神经元变性死亡[14],而甘草的成分主要为黄酮类和三萜皂苷类,三萜皂苷类具有更好的抗炎作用,而黄酮类对多巴胺能神经元具有良好的保护作用[15]。人参具有大补元气、益气复脉、生津养血、补脾益肺、安神益智等功效,因此人参被世人称为“药中之王”。《本草纲目拾遗》中记载人参可以“利四肢头目”,故人参可以缓解帕金森病患者的运动症状。现代研究表明,人参具有抗炎、抗氧化、抗病毒、免疫调节、抗肿瘤等作用[16],人参皂苷可通过抑制1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导小胶质细胞活化、ROS-NF-κB通路、核因子-κB磷酸化等途径发挥抗炎、抗氧化、保护多巴胺神经元细胞作用[17],这些作用提示人参存在多靶点治疗帕金森病的可能。当归是伞形科植物当归的干燥根,具有补血活血、调经止痛、润肠通便等功效。血有濡养及化神两个主要作用,《素问·八正神明论》中记载:“血气者,人之神,不可不谨养。”因此血足人的精神才可以充盛,人的筋脉肉骨才能得以正常发挥功能[18]。当归通过补血活血双向调节,使得血脉充盛,血脉充盛则筋骨肌肉得以濡养,肢体僵直、颤动得以改善。现代药理研究发现当归内含有藁本内酯、阿魏酸和当归多糖等多种成分,相关实验研究显示高浓度当归注射液对帕金森病体外模型细胞的保护作用最佳,且能够明显减少帕金森病大鼠黑质多巴胺神经元的丢失[19-20]。川芎活血化瘀、通经活络,其有效成分发挥作用的治疗机制包括改善供血障碍及大脑的血液循环、减轻炎症反应、抗氧化作用和抑制神经细胞凋亡等[21]。防风内的有效成分之一升麻素苷可以通过核因子-κB、丝裂原活化蛋白激酶依赖性等信号通路来防治帕金森病[22-23]。白术既可治肝风,还可以健脾益中。网络药理学研究发现白术-黄芪-枳实药对可通过PI3K-Akt、Hepatitis B等信号通路治疗便秘等帕金森非运动症状[24]。茯苓的主要成分为多糖类、三萜类,具有抗肿瘤、刺激免疫应答以及抗氧化等作用[25];其有效成分茯苓多糖可增强MPTP诱导帕金森病小鼠纹状体内的抗氧化酶活性,减少纹状体内自由基含量,其可以通过保护脑神经细胞发挥抗帕金森病的作用[26]。张良书[27]报道,附子可提高帕金森综合征患者脑内多巴胺的含量。天麻素是天麻的有效成分之一,天麻素可通过干预TLR4/NF-κB通路减轻帕金森模型鼠的炎症反应,起到神经保护作用[28]。

通过关联分析可以看出,川芎、细辛、防风,茯神、人参、地黄等药物在治疗帕金森病时关系最为密切。聚类分析处方中,核心组方1平肝熄风,核心组方2祛风通络,核心组方3补气健脾,核心组方4活血通经、补益肝肾,核心组方5养阴止痉,核心组方6温阳通经、补血柔肝。临床上根据颤证的兼证表现加减用药,结合颤证的病因病机一一对应,从而发挥治疗效果。

综上所述,数据挖掘分析《中华医典》中治疗颤病的古籍处方能够客观反映古代医家治疗颤病的规律,为现代中医临床治疗帕金森病提供一定的参考价值,并拓展了临床思路。由于现代医学不断更新对帕金森病的认知,现代中医学对颤病的研究也在不断深入和发展,因此可以将古代医家治疗颤病的规律与现代中医医师个人治疗帕金森病的经验体会相结合,更好的发挥中医药治疗帕金森病的作用。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。