原发性膀胱神经内分泌-非神经内分泌癌1例并文献复习

王元昊,李 宁,祝兴旺,王羿翔,刘屹立

(中国医科大学附属第四医院泌尿外科,沈阳 110033;*通讯作者,E-mail:cmu4h-lyl@126.com)

膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤,其发病率在全球各地有所差异,但总体呈上升趋势。膀胱癌的组织学类型多样,其中以尿路上皮癌最为常见,占90%以上[1]。尿路上皮癌又可分为移行细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌等亚型[2]。除了尿路上皮癌外,膀胱还可发生其他类型的肿瘤,如神经内分泌肿瘤、肉瘤、淋巴瘤等,但这些肿瘤相对罕见,且临床表现和治疗方式与尿路上皮癌有所不同[3]。本文报道了1例原发性膀胱神经内分泌-非神经内分泌混合肿瘤的病例,该肿瘤由小细胞癌和高级别尿路上皮癌两个组成部分构成,具有高度侵袭性和恶性程度。本文介绍了该患者的临床表现、诊断过程、治疗方案和预后情况,并对相关的文献进行了综述,旨在提高对这种罕见肿瘤的认识和关注。

1 病例介绍

患者,男,61岁,因无痛性全程肉眼血尿1月余入院。患者无其他疾病史及手术史,无吸烟史,但有长期染发史。入院前外院膀胱镜检查示膀胱左侧壁有一菜花样肿物。入院时体温36.6 ℃,脉搏75次/min,血压135/75 mmHg。实验室检查:尿常规红细胞135.3/HP,白细胞4.1/HP;血钙2.31 mmol/L;其余检查未见异常。泌尿系CTU示膀胱左后壁软组织密度结节影向腔内突出,其内可见条状钙化影,病灶范围约2.9 cm×1.2 cm,CT值约41 HU,增强扫描可见明显强化(见图1)。胸部和腹部CT未见其他器官原发肿瘤及膀胱肿瘤远处转移。2022年1月25日行经尿道肿瘤切除术(TURBT),术中发现膀胱左壁周围有一菜花状肿块,大小约3.5 cm×2.0 cm,基底较宽。使用2 μm激光将肿瘤切除到肌层,并用激光切割肿瘤周围的可疑黏膜,通过置入双J输尿管支架以防止输尿管梗阻,并将切除的肿瘤送往病理科。手术标本经福尔马林固定、石蜡包埋、苏木精-伊红染色后进行组织学检查。组织学检查结果发现肿瘤由神经内分泌癌和高级别尿路上皮癌两个部分构成,其中小细胞癌占70%,尿路上皮癌占30%。免疫组化结果显示,肿瘤细胞CK7(腺样区+)、CK20(腺样区部分+)、GATA3(+)、P40(腺样区+)、P63(腺样区+)、S100P(腺样区+)、CK(+)、Syn(实性区+)、CgA(实性区+)、CD56(实性区+)、CDX2(部分+)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、NSE(+),Vimentin(-)、SATB-2(-)、PSA(-)(见图2)。Ki-67染色显示高增殖指数(腺样体面积60%,实体面积80%,见图2)。最终诊断为膀胱神经内分泌-非神经内分泌混合肿瘤。患者在第一次手术后1个月行根治性膀胱切除(见图3)。术后病理结果:结合临床符合神经内分泌癌(小细胞癌),侵袭至深肌层;前列腺、尿道切缘、右输尿管切缘及双侧精囊腺均未见瘤组织;左输尿管切缘尿路上皮轻度增生;淋巴结未见瘤组织0/21(左盆腔淋巴结0/11,右盆腔淋巴结0/10)。术后恢复良好,嘱患者术后1周出院并规律复查。为了防止肿瘤的复发和转移,患者返回当地医院继续进行顺铂+依托泊苷的辅助治疗。2022年10月患者复查发现肿瘤出现肺部转移,2023年3月患者因肿瘤的全身多发转移死亡。

A. HE染色:小细胞癌与尿路上皮癌混合 (×200);B.切除的全部膀胱组织

2 讨论

膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤,其发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势[1]。膀胱癌的发生与多种遗传和环境因素有关,其中一些已经被国际癌症研究机构(IARC)确定为致癌物,这些因素包括吸烟、职业暴露(铝生产、橡胶生产、油漆、消防、染料或染料中间体如4-氨基联苯等)、环境暴露(X射线或伽马射线和砷等)、药物(环磷酰胺等)、鸦片和血吸虫感染等[4]。此外,个人染发剂的使用也被怀疑与膀胱癌的发生有关,但目前的证据并不一致。Hartge等[5]的病例对照研究发现,使用黑色染发剂与膀胱癌的风险增加有关;而Zhang等[6]的前瞻性研究则认为个人使用染发剂与大多数癌症风险和癌症相关死亡率之间没有发现正相关。因此,个人染发剂使用是否是膀胱癌发生的一个重要风险因素,仍然有待进一步的研究。

神经内分泌肿瘤几乎可以发生在任何解剖部位,根据2022年发布的WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类,将上皮神经内分泌肿瘤分类为分化良好的神经内分泌肿瘤(NET)和低分化的神经内分泌癌(NEC),神经内分泌癌又可以分为小细胞癌和大细胞癌,形态学是这种分类的主要基础;基于通过有丝分裂率和Ki-67标记指数评估的增殖分级系统将NET分为1级(G1)、2级(G2)或3级(G3),对应于低级、中级和高级类别[7]。原发性膀胱神经内分泌肿瘤是一种高度侵袭性的散发性恶性肿瘤[8],膀胱小细胞癌发病率占所有膀胱癌的0.5%～1%,而大细胞癌则更为少见[1,9]。Koay等[10]对美国国家癌症数据库中的膀胱小细胞癌患者进行了回顾性分析,发现该类型癌症的发病率占所有膀胱癌的0.7%,其中老年男性更为多见,男性患者发病率大约为女性的3倍[8]。膀胱小细胞癌可以表现为纯小细胞癌,也可以表现为小细胞癌与其他成分的混合性肿瘤,大约50%的膀胱神经内分泌肿瘤含有非神经内分泌成分[9]。Cheng等[2]调查了64名诊断为膀胱小细胞癌的患者,其中20名患者(32%)为纯小细胞癌,而35名(55%)患者患有混合性尿路上皮癌,剩余患者为小细胞癌与非尿路上皮癌混合。

膀胱神经内分泌癌多数患者在发现时已处于晚期或转移状态[11]。在一项对157例膀胱小细胞癌患者的回顾性研究中,141例(89.8%)患者有转移情况,16例(10.2%)患者未提及转移。转移部位以区域淋巴结(55.6%)、骨(44.3%)、肝(32.9%)和肺(20.2%)为主[1]。膀胱小细胞癌所有阶段患者的平均总生存期为19.6个月,患者5年生存的百分比为8.1%,并且纯小细胞癌的预后较混合型更差[12]。神经内分泌成分的含量对预后有重要影响,若使用“小细胞神经内分泌癌”一词,则大部分肿瘤应表现为小细胞形态,若小细胞癌含量较少,则应视为混合性肿瘤,并在病理报告中描述神经内分泌成分及其比例[13]。

血尿是膀胱小细胞癌最常见的症状,Choong等[14]研究的44例患者中有30例(68.2%)是以血尿为主要症状发现的,其他症状包括排尿困难和体重减轻等,副瘤综合征及高钙血症则相对少见。

膀胱小细胞癌主要是通过膀胱镜检查和经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)获得的标本的组织病理学检查来完成诊断[15]。小细胞神经内分泌肿瘤的镜下特点表现为由小或中等大小的癌细胞构成,胞浆少,弥漫性或呈巢状生长,细胞成型,核仁不明显,有丝分裂活动通常很活跃,常见坏死和血管侵犯[16]。免疫组化在膀胱小细胞癌的诊断中起着核心作用,通过针对以下抗原的抗体标记对肿瘤成分进行染色:NSE、CgA、Syn、CK、S-100、TTF1、EGFR和C-KIT[17]。在大多数膀胱小细胞癌中,至少存在两种阳性神经标记物[18]。尽管膀胱小细胞癌的起源尚不明确,但目前已有3种假说来解释神经内分泌癌细胞的发生:来源于尿路上皮干细胞、正常或化生尿路上皮中的神经内分泌细胞或是尿路上皮癌细胞的转化[19]。

膀胱小细胞癌的治疗通常涉及多模式联合,治疗方案根据诊断时疾病的分期而定,总体来讲可分为4种:TURBT、TURBT加放疗或化疗、根治性膀胱切除术和根治性膀胱切除术联合放疗或化疗[20],据报道,患者单独接受根治性膀胱切除术生存效果较差[21],而且仅行TURBT术则无法控制疾病进展[22]。Lynch等[23]对95例接受根治性膀胱切除术的cT4aN0M0期膀胱小细胞癌患者进行了回顾性分析,发现术前新辅助治疗可以显著提高患者的总生存率(中位总生存期:159.5个月vs18.3个月,P<0.001);因此,术前新辅助治疗联合根治性膀胱切除术是目前最为推荐的治疗方案,EAU指南也建议对含有小细胞神经内分泌变异的膀胱尿路上皮癌采用新辅助化疗后行根治性膀胱切除术或放化疗;对未进行新辅助治疗的高危肌层浸润性膀胱癌,则应在根治性膀胱切除术后行以铂类为基础的化疗[24,25]。本例患者确诊时临床分期为T2bN0M0,治疗方式应以膀胱根治性切除术为主,尽管接受了手术治疗,但由于肿瘤的高度恶性,该患者预后仍然不佳。

膀胱神经内分泌-非神经内分泌混合肿瘤是一种罕见并且侵袭性很高的肿瘤,对于其治疗方式以多模式协作为主,目前尚无统一的治疗指南。对于可接受手术治疗的患者,新辅助化疗之后联合手术切除和辅助化疗的治疗方式在提高总生存率和无进展生存率方面有较好的效果;对于转移性和晚期疾病的治疗则依赖于全身化疗。纯小细胞癌的预后通常不如混合性小细胞癌,因此在临床中需要进一步的研究来提高泌尿外科医生对这种罕见疾病的诊断和治疗的认识。