前列腺癌根治术前NLR、LMR水平变化及其对预后的评估价值

潘亮，赵华才，王志刚，任伟，孙羿，李森

陕西省人民医院泌尿外科，陕西 西安 710068

前列腺癌是一种对男性生命健康有着严重威胁的常见恶性肿瘤，在欧美国家男性死亡率中占第三位、发病率占第一位[1]。虽然国内前列腺癌发病率低于西方国家，然而随着生活方式的变化、前列腺特异性抗原检测的增加、寿命延长等因素影响，前列腺癌的发病率也在不断提升[2]。尽管近几年由于前列腺癌发现及时与尽早干预，患者预后得到了显著改善，然而因为国内医疗技术相对落后、前列腺癌早期症状不具有特异性等，大部分患者在确诊时已经处于中晚期，就算在前列腺癌早期就已经确诊，依然有大多数患者于根治术后几个月就发展至生化复发阶段[3]。现在，临床中没有一个能够较为准确的评估前列腺癌诊断、发展状况与预后的相关标志物。诸多文献显示，恶性肿瘤同炎症息息相关，慢性炎症通常会造成细胞于分子水平方面发生变化，进而引发肿瘤[4-6]。全身炎症反应可使循环血白细胞出现变化，相关文献显示，中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)能够有效反映机体炎症变化[7]。近几年，相关文献指出，NLR 能够准确评估人体抗肿瘤免疫同肿瘤炎症反应间的关系，同诸多恶性肿瘤的预后相关[8]。基于此，本研究旨在探讨前列腺癌根治术前NLR、LMR 水平变化及其对预后的评估价值，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013 年1 月至2020年12月在陕西省人民医院泌尿外科行前列腺癌根治术的124例患者的临床资料。纳入标准：(1)符合相关诊断标准[9]，且通过病理学确诊；(2)符合手术指征，且均进行前列腺癌根治术；(3)临床资料完整；(4)年龄＞55岁。排除标准：(1)合并血液系统疾病；(2)有化疗、放疗、内分泌治疗史；(3)确诊前有重大感染或外伤者；(4)合并休克、急性感染性、其他肿瘤、器官衰竭等疾病。患者年龄56～87 岁，平均(68.26±10.43)岁；体质量指数19.25～25.30 kg/m2，平均(22.75±2.83)kg/m2；NLR 1.19～62.11，平均(4.71±1.27)；LMR 0.89～39.08，平均(2.83±0.52)；Gleason 评分不足8 分57 例、≥8 分67 例；TNM Ⅱ期51例、Ⅲ～Ⅳ期73 例；术前前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)1.32～55.0 ng/mL，平均(35.26±9.39) ng/mL；合并高血压48 例、糖尿病32 例、饮酒史39例、吸烟史79例。

1.2 研究方法 (1)一般资料收集：所有患者均通过病历收集年龄、体质量指数、高血压、糖尿病、饮酒史、吸烟史、TNM 分期、Gleason 评分、术前PSA、术后切缘等。(2)NLR、LMR 计算：术前，所有患者于空腹状态下采集2 mL空腹静脉血，使用乙二胺四乙酸二钾进行抗凝，并于30 min内使用深圳迈瑞公司生产的全自动血液分析仪BC-6800 Plus检测中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞，然后计算NLR、LMR。(3)随访：术后所有患者均随访2 年，每3 个月进行1 次随访，随访终点是患者死亡时间或最近一次随访时间。无复发生存期(recurrence-free survival，RFS)指的是患者术后到出现生化转移或复发的时间段。(4)分组：以NLR、LMR 均数为标准，分为高NLR 值组(＞4.77，62 例)、低NLR值组(≤4.77，62例)、高LMR值组(＞2.83，62例)、低LMR值组(≤2.83，62例)。

1.3 统计学方法 应用SPSS20.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，计数资料以例表示，选择单因素与多因素COX 风险比例模型分析预后指标，绘制Kaplan-Meier 生存曲线，分析NLR、LMR 对前列腺癌患者预后的预测价值。均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 前列腺癌患者术后RFS 影响因素的单因素COX 风险比例模型分析 经Cox 风险比例模型分析结果显示，年龄≥75 岁、合并高血压、有饮酒史、TNMⅢ～Ⅳ期、Gleason 评分≥8 分、术前PSA、术后切缘、NLR＞4.77、LMR＜2.83 均为术后RFS 的独立危险因素(P＜0.05)，见表1。

表1 前列腺癌患者术后RFS 影响因素的单因素COX 风险比例模型分析Table 1 Univariate COX proportional risk model analysis of factors affecting postoperative RFS in patients with prostate cancer

2.2 前列腺癌患者术后RFS 影响因素的多因素COX 风险比例模型分析 多因素COX 风险比例模型分析显示，年龄≥75岁、合并高血压、有饮酒史、TNMⅢ～Ⅳ期、术前PSA、术后切缘、NLR＞4.77、LMR＜2.83为术后RFS的独立危险因素(P＜0.05)，见表2。

表2 前列腺癌患者术后RFS 影响因素的多因素COX 风险比例模型分析Table 2 Multivariate COX risk proportional model analysis of factors affecting postoperative RFS in patients with prostate cancer

2.3 高NLR组、低NL R组与高LMR组、低LMR组与RFS的关系 高NLR组及低LMR组患者的RFS明显低于低NLR组与高LMR组患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见图1、图2。

图1 术前NLR与前列腺癌根治术后RFS的关系Figure 1 Relationship between preoperative NLR and RFS after radical resection of prostate cancer

图2 术前LMR与前列腺癌根治术后RFS的关系Figure 2 Relationship between preoperative LMR and RFS after radical resection of prostate cancer.

3 讨论

肿瘤相关炎症，即全身与(或)局部炎症，是肿瘤迁移、侵袭、转移的重要因素，迁移至局部的炎症细胞会分泌活性氮及活性氧，进而造成上皮细胞正常DNA发生突变[10]。现在，肿瘤生物学已经由“以癌细胞为中心”逐渐转变成更具包容性的观念，把癌细胞放于由炎症免疫细胞、血管细胞、成纤维细胞构成的基质细胞体系中，上述这些细胞一起组成肿瘤微环境。不管是处于慢性炎症中，还是肿瘤导致的炎症，对肿瘤微环境的构成，特别是肿瘤与基质细胞的可塑性均有重大影响，且能够加快肿瘤生长、血管生成、侵袭与转移的介质及细胞因子。诸多如中性粒细胞、血小板淋巴细胞、急性时相蛋白、白细胞等全身炎症标志物，已经被证实在恶性肿瘤的治疗反应及预后评估中具有重要作用[11]。

中性粒细胞与血小板能合成促血管生成因子，包括弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子等，这些因子均会参加肿瘤发展[12]。单核细胞为人体中较为重要的杀伤肿瘤的免疫细胞，会分化成肿瘤微环境内的肿瘤巨噬细胞，导致肿瘤增生及复发，加快肿瘤组织血管生成，进而使肿瘤血行转移与增殖加速[13]。因为淋巴细胞为人体抗肿瘤免疫的重要成员，会抑制人体中恶性细胞增殖，组成免疫屏障，淋巴细胞表达降低提示人体抗肿瘤能力衰退，从而干扰患者预后。此外，肿瘤可以加快机体出现炎性反应，且在加重期间，会使肿瘤细胞扩散、增殖。

NLR、LMR 属于全身炎症反应标志物，无需特殊程序就能获得。相关文献表明，NLR、LMR 在评估恶性肿瘤预后方面，有一定价值，其中NLR 于前列腺癌筛查中具有重要意义[14-15]。还有文献显示，术前NLR升高为小细胞肺癌患者预后不良的独立危险因素，且NLR 同小细胞肺癌的治疗方案也有一定关系[16]。NLR 同弥漫性大B 细胞淋巴瘤的预后也具有一定相关性，为弥漫性大B细胞淋巴瘤患者术后预后评估的简便的标志物之一[17]。Hutterer 等[18]的文献显示，把LMR同食管鳞状细胞癌、肾细胞癌的术后总生存率进行分析，提示LMR 是术后总生存率的预后重要指标。本次研究结果显示，NLR、LMR 都与前列腺癌患者的RFS有关。

尽管治疗前高NLR、低LMR 水平为前列腺癌患者预后的影响因素，然而NLR、LMR 于肿瘤中的作用机制还不明确，这可能是因为：(1)前列腺癌属于消耗性的慢性疾病，长时间的恶性消耗会导致患者营养不良，造血功能下降，进而引发血常规参数改变；(2)肿瘤会产生细胞因子，同时分泌肿瘤降解产物，进而导致患者出现全身炎症，进一步使NLR水平提升、LMR水平降低，但是具体的机制还要进一步探索。

综上所述，治疗前LMR能够作为前列腺癌患者预后评估的指标，治疗前高NLR、低LMR水平的前列腺癌患者的预后较差。