血清肿瘤坏死因子相关蛋白3与D-二聚体水平对老年高血压性脑出血患者预后的影响

袁晖,朱明亮,周亚静,方立珅

中国人民解放军联勤保障部队第九二二医院神经外科,衡阳 421002

高血压性脑出血(HICH)好发老年人群,属于非外伤性的脑实质出血,主要以基底节区出血占比较高,患者预后常不理想[1]。现阶段,临床常采取各种影像学手段及功能性量表对HICH患者病情、预后进行评估,但上述评估方法人为主观性较强,如格拉斯哥昏迷指数(GCS)存在滞后性,而HICH发病急,救治时间窗较短,GCS评分无法对患者进行提前预测,开展受限,因此寻找敏感度高及稳定易监测的血清学指标评估HICH患者预后意义重大[2-3]。研究[4]指出,凝血相关因子及其产物在HICH疾病发生与进展中具有重要作用。补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白3(CTRP-3)属于新的脂肪因子,在机体细胞凋亡、血管新生、心室重塑等方面具有重要作用,研究显示血清CTRP-3可通过促进血管生成改善充血性脑损伤;血清D-二聚体(D-dimer)是凝血功能指标之一,当脑出血发生时,血液循环障碍发生,凝血因子被激活,机体凝血功能发生异常,血清D-dimer水平也会随之变化[5-6]。提示血清CTRP-3、D-dimer表达可能参与HICH患者脑局部神经组织损伤及修复过程,但搜索临床相关文献,尚无有力证据论证。鉴于此,本研究通过观察HICH患者血清CTRP-3、D-dimer表达及GCS评分情况,并分析血清CTRP-3、D-dimer表达与GCS评分之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取联勤保障部队第九二二医院神经外科180例HICH患者,其中男性105例,女性75例;年龄60～75(67.5±3.1)岁;出血量18～40(28.35±2.85)mL;高血压病程3～10(7.15±1.05)年;出血部位:90例基底节区,31例丘脑+脑室,38例小脑,其他21例。纳入标准:(1)符合《高血压性脑出血中国多学科诊治指南》[7]中HICH相关诊断,并结合头颅CT、磁共振(MRI)确诊;(2)有高血压病史或一直服用抗高血压药物;(3)年龄≥60岁;(4)发病至接受手术时间≤24 h;(5)初次发病。排除标准:(1)近6个月内有头颅手术史;(2)其他疾病导致脑出血,如脑肿瘤、颅脑损伤;(3)入院1个月内有抗生素、激素、免疫抑制剂用药史;(4)凝血功能障碍患者;(5)合并其他脑部疾病,如脑疝、脑血管畸形等;(6)合并其他重要脏器功能障碍者。本研究已经联勤保障部队第九二二医院伦理委员会批准,受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 GCS评分[8]随访时,采用GCS评分从语言、睁眼及运动反应方面评估HICH患者预后,患者昏迷程度,分值为3～15分,分值越高代表患者意识障碍程度越轻:意识清醒:15分,轻度意识障碍:13～14分,中度意识障碍9～12分,重度意识障碍:3～8分。本研究将中、重度意识障碍均纳入预后不良。

1.2.2 血清检测 采集5 mL空腹静脉血,室温下高速(1 500 r/min)离心(10 min),确保无溶血现象后提取上层清液,利用酶联免疫吸附法检测血清中CTRP3含量(试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司),采用全自动Sysmex CA7000全自动血凝仪,光电散射光测试D-dimer(试剂盒均由日本Sysmex Corporation公司),所有操作均由实验室同一组检验医务人员完成,且操作均在严格质控下参照说明书完成。

2 结果

2.1 HICH患者GCS评分情况 入组180例HICH患者均完成有效随访,其中预后良好110例,GCS评分(14.05±0.85)分,预后不良70例,GCS评分(6.12±1.05)分。

2.2 2组患者基线资料、实验室指标比较 相较于预后良好组,预后不良组患者血清CTRP-3、GCS评分呈低表达,D-dimer呈高表达,差异有统计学意义(P<0.05),组间其他基线资料对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基线资料、实验室指标比较

2.3 血清CTRP-3、D-dimer表达与HICH患者GCS评分的相关性分析 经双变量Spearson相关性检验结果显示,血清CTRP-3表达与HICH患者GCS评分呈正相关(r>0,P<0.05),血清D-dimer表达与HICH患者GCS评分呈负相关(r<0,P<0.05)。见表2。

表2 血清CTRP-3、D-dimer表达与HICH患者GCS评分的相关性分析

2.4 血清CTRP-3、D-dimer表达与HICH患者预后的logistic回归分析 将血清CTRP-3、D-dimer表达作为自变量纳入(均为连续变量),HICH患者预后作为因变量(1=预后不良,0=预后良好),逐个将自变量纳入行二元logistic回归分析,后将全部自变量纳入建立多元回归模型行多元回归分析,结果显示,血清CTRP-3低表达、血清D-dimer高表达是导致HICH患者预后不良的危险因素(OR>1,P<0.05)。见表3。

表3 血清CTRP-3、D-dimer表达与HICH患者预后的logistic回归分析

2.5 血清CTRP-3、D-dimer表达预测HICH患者预后的价值分析 HICH患者预后作为状态变量(1=预后不良,0=预后良好),绘制ROC曲线,结果显示,血清CTRP-3、D-dimer表达预测HICH患者预后的AUC分别为0.957、0.854,均>0.80,预测价值均较理想。见表4。

表4 血清CTRP-3、D-dimer表达预测HICH患者预后的价值分析

3 讨论

研究[9]指出,血清CTRP-3的促血管新生作用与脑出血损伤关系密切。脑组织中富含大量凝血激酶,一旦血脑屏障受损,再加上应激作用,机体凝血激酶大量释放入血,外源性凝血与纤溶功能被启动,影响预后[10]。血清D-dimer特异性纤维蛋白降解产物,性质稳定、半衰期长,与凝血酶相比,血清D-dimer在机体凝血功能方面价值更胜一筹[11]。当脑组织受损时,受损的脑组织释放大量细胞因子,外源性凝血系统被激活,血清D-dimer经纤溶酶水解成特异性降解产物,致使纤溶亢进,溶解纤维蛋白[12]。本研究结果显示,与预后良好组相比,预后不良组患者血清CTRP-3表达较低,D-dimer表达较高,提示血清CTRP-3、D-dimer表达可能与HICH患者预后有关。GCS评分是临床常用于脑出血及其相关疾病患者预后评估的重要功能性量表,且在诸多研究中价值均被证实[13]。由此探寻血清CTRP、D-dimer表达与HICH患者GCS评分之间的关系,对明确上述血清指标与HICH患者预后关系具有重要意义。

为探寻血清CTRP、D-dimer表达与HICH患者GCS评分之间的关系,经相关性检验分析结果显示,血清CTRP-3表达与HICH患者GCS评分呈正相关,血清D-dimer表达与HICH患者GCS评分呈负相关。分析其原因可能为:CTRP-3表达下降,无法上调促血管生成因子表达,减少脑血管生成,脑水肿加重,血脑屏障受损加重,神经功能下降明显,脑出血继发性损伤发生并加重[14]。脑出血后,血小板被激活,凝血功能增加,局部形成血栓,纤溶酶活性增强,溶解纤维蛋白,并不断产生血清D-dimer,另外血管内皮细胞受损也致使凝血功能激活,HICH触发高凝及继发性纤溶亢进时,血清D-dimer表达持续升高[15-16]。本研究经多元回归模型行多元回归分析,结果显示,血清CTRP-3低表达、血清D-dimer高表达是导致HICH患者预后不良的危险因素,且经绘制ROC曲线图结果显示,HICH患者血清CTRP-3、D-dimer表达预测HICH患者预后的AUC均大于0.80,预测价值较理想。既往有类似研究也发现,血清CTRP-3和D-dimer水平预测成人HICH的AUC分别为0.877和0.943[17]。由此考虑将血清CTRP-3、D-dimer表达作为HICH患者预后评估的重要血清指标。但本研究并未对HICH患者血清CTRP、D-dimer表达实行动态监测,仅选取入院时一个时点,且纳入样本数量单一,研究结论的可信度还需在未来开展更多大样本的单中心研究加以验证,旨在促进HICH患者的良性预后。

综上所述,血清HICH患者血清CTRP-3、D-dimer表达与预后有关,临床可对血清CTRP-3低表达、血清D-dimer高表达的HICH患者采取针对性干预措施,旨在促进患者良性预后。