当归四逆汤的应用进展

张 鸽 齐赟萍 崔云竹

（1.山东中医药大学中医学院，山东 济南 250000；2.山东中医药大学附属医院内分泌科，山东 济南 250000）

当归四逆汤出自《伤寒论》，是在桂枝汤的基础上加减而来的，全方由当归、桂枝、细辛、芍药、通草、大枣、甘草组成。其中当归味甘性温，养血和血、养营阴、通血脉；桂枝味辛性温，温经散寒、温通血脉，二者共为君药。细辛在外温通经脉、在内温养五脏，具有助桂枝增加阳气，促进阳气的循行、温煦功效；芍药养血和营，与当归共奏补益营血之功；通草起利关节、内通窍、外通营之效，助桂枝温通经脉，三者共为臣药。大枣、甘草共为佐药，同取其顾护脾胃、益气健脾之功，其中大枣用量在桂枝汤的基础上加倍，考虑取其温补之效，与小建中汤中倍饴糖有异曲同工之妙。除此之外，大枣还可合当归、芍药以补营血，防桂枝、细辛燥烈太过，伤及阴血。甘草兼调和诸药药性而为使药。当归四逆汤在桂枝汤基础上去生姜的原因，在《古方选注》《医宗金鉴》中均有提到，盖“恐辛过甚而迅散也”。全方温阳与散寒并用，养血与通脉兼施，补阳与养阴兼顾，温而不燥、补而不滞、阴阳顺接，从而使血脉通畅。

1 当归四逆汤的临床应用

1.1 古代医家对当归四逆汤的临床应用拓展当归四逆汤在《伤寒论》中除了治疗寒厥之外，尚可治疗下利脉大。经后世医家不断认识与更新，其应用范围日益扩大，在《伤寒大白》中有言：“此方治血虚伤寒发表者也”；《类聚方广义》中亦提到可治疗“疝家”“妇人血气痛”“经水不调”“一身习习如虫行”等；《杏苑》中作为温里剂，主治“阴大如斗，诸药不能效者”；《三家医案合刻》中提到可治疗面有风块；《济生方》中其变方通脉四逆汤可治霍乱多寒、肉冷脉绝等。

1.2 当代医家对当归四逆汤的最新临床应用

1.2.1 心血管疾病心血管疾病在中医里可归为“胸痹”“真心痛”等范畴，其基本病机为正气亏虚引起气滞，血行不畅，瘀血阻于心脉，致脉络不通。其中阳气虚导致的寒凝血瘀型心血管疾病即可选用当归四逆汤治之。研究证明当归四逆汤对于寒凝血瘀型心血管疾病临床疗效显著，王多德等［1］在常规治疗模式基础上加用当归四逆汤治疗阴寒凝滞型冠心病不稳型性心绞痛患者，在改善心功能、减少心绞痛发作次数方面效果优于常规治疗模式；鲁利甫等［2］以当归四逆汤加减联合麝香保心丸治疗冠心病心绞痛患者，结果显示总有效率为92.98%，临床疗效显著。

1.2.2 风湿及关节疾病当归四逆汤原方即为通脉活血之方，《伤寒论》原文言“手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之”，可谓血虚痹证第一方。腰椎间盘突出症、骨关节炎、类风湿关节炎、肩周炎等在中医里可划为“痹证”，分部位可为“肩痹”“腰痹”等。有相关文献论述，运用当归四逆汤治疗血虚寒痹证、骨关节炎、类风湿关节炎、硬皮病、雷诺氏综合征等风湿病效果显著［3］；治疗慢性肩周炎、风寒湿型颈椎病、膝关节骨性关节炎等疾病亦临床效果优异［4-6］。孙兆印［7］采用改良“C”形针刀松解术结合当归四逆汤加减治疗肩周炎，治疗后观察组总有效率、Constant-Murley 评分（CMS）高于对照组（P＜0.05），提示改良“C”形针刀松解术联合当归四逆汤加减能减少炎性浸润，有效缓解疼痛，改善肩关节功能。

1.2.3 皮肤病当归四逆汤对治疗某些皮肤病亦有良好功效，如冻疮、荨麻疹等。“冻疮”一词最早见于《诸病源候论》，俗称“烂手脚”“冻烂疮”等［8］，荨麻疹在中医里可归为“瘾疹”“风疹”等。二者皆有阳气不足，卫表不固，致风寒邪气侵入皮肤腠理之间的致病机制。当归四逆汤为温阳通脉之良方，对于治疗外感风寒之皮肤病有良效。易莲莲［9］选用当归四逆汤合桂枝汤加减治疗冻疮，结果表明当归四逆汤合桂枝汤内服外用能明显缓解冻疮患者的临床症状，同时能有效预防或减少冻疮的复发。丁久云［10］运用加味当归四逆汤联合氯雷他定治疗慢性寒冷型荨麻疹，治疗后，观察组患者皮肤病生活质量指数（DLQI）评分为（12.10±2.14）分，高于对照组的（9.25±1.76）分（P＜0.05），提示加味当归四逆汤可减轻慢性寒冷型荨麻疹患者的临床症状，提高患者的生活质量。

1.2.4 糖尿病并发症糖尿病归属于中医学“消渴”范畴，其基本病机为阴虚燥热。由于阴阳互根互用、互相转化，发展到后期常阴损及阳，出现阳气的虚损，出现多种并发症，当归四逆汤对糖尿病并发症的治疗有良好效果。孟宪东等［11］运用当归四逆汤加减治疗糖尿病周围神经病变，治疗后观察组治愈率和显效率、多伦多临床神经病变评分（TCSS）、中医证候评分均优于治疗前，且优于对照组（P＜0.05），表明采用当归四逆汤加减能够改善糖尿病周围神经病变患者症状，起到活血化瘀、通络止痛的作用。郜会龙等［12］运用当归四逆汤联合激光光凝治疗糖尿病黄斑水肿，取得了良好效果，明显提高了患者最佳矫正视力，降低了黄斑中心厚度，且并发症少。

1.2.5 妇科疾病当归四逆汤在治疗闭经、痛经、多囊卵巢综合征等妇科疾病方面效果显著［13，14］。女子以肝为先天，以血为本，故多气结血虚之体，妇科疾病总离不开气血的失常。当归四逆汤温阳散寒、养血通脉，正中女子的生理特点，能够使气血升降有常，濡养全身血脉，从而达到阴阳顺接、气血有常的目的。有相关文献［15］分享了当归四逆汤治疗痛经的验案。于丹等［16］基于网络药理学对当归四逆汤抗多囊卵巢综合征治疗作用和机制进行了探讨，结果显示当归四逆汤通过多成分、多靶点、多通路协同发挥抗多囊卵巢综合征的药理作用，并且可以有效改善大鼠多囊卵巢症状。

1.2.6 儿科疾病当归四逆汤在治疗儿科疾病方面也颇有建树，开拓了新领域。有医者［17］在治疗小儿麻痹后遗症时应用了当归四逆汤，并取得了成效。吴桂英等［18］将当归四逆汤运用到小儿静脉补钾，观察补钾时所致疼痛变化，运用了其抗炎镇痛的机制，结果显示该方药物成分制成膏剂后贴敷对小儿静脉补钾所致疼痛有明显的缓解作用。

1.2.7 其他除以上方面，当归四逆汤的应用领域还有很多，如对血管疾病的治疗。有研究［19，20］证明，当归四逆汤在治疗青斑样血管炎、血栓闭塞性脉管炎等血管炎症方面有显著效果，可有效减轻患者的症状、体征。在前列腺疾病、血液病及偏头痛等方面的疗效也有文献［21-24］可考。

2 当归四逆汤的作用机制探讨

当归四逆汤在内、外、妇、儿等多方面、多领域均有独特应用，其作用机制可从以下方面探讨。

2.1 改善血液循环当归四逆汤通过抗凝、保护血管内皮、改善脂代谢等作用来实现血液循环的改善，各家通过现代药理学研究、代谢组学研究等对其进行了探讨和循证。熊辉［25］通过药理学研究证明当归四逆汤组成药物具有加强心肌收缩、抗凝、改善循环、扩张外周血管等功效。陈学彬等［26］通过试验提出其可能是通过调节血脂代谢，改善血液循环和心脏功能起作用。一项研究［27］通过代谢组学对当归四逆汤的作用进行评估，结果提示该方对寒凝心脉、瘀血阻络型患者的干预作用可能涉及调节花生四烯酸、甘油磷脂代谢、胆汁酸生物合成和丙酮酸代谢4 个途径。樊凯芳等［28］体外培养兔主动脉血管平滑肌细胞，应用血清药理学法，采用实时荧光定量PCR 法检测兔主动脉血管平滑肌细胞中细胞外调节蛋白激酶-1（ERK1）、c-myc mRNA 的表达，结果显示当归四逆汤能够抑制二者的表达，从而抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。

2.2 抗炎镇痛现代医学通过对当归四逆汤中各药物的有效成分分析及通路相关研究证明，该方及各药物有抗炎镇痛的作用。钱凯等［29］基于网络药理学对当归四逆汤的作用机制进行了研究，显示当归四逆汤中包含槲皮素、山奈酚等63种有效活性成分，作用于清蛋白、白细胞介素-6（IL-6）等109个关键基因，通过阻断炎性通路起到抗炎作用。有研究［30］指出，白细胞介素-17（IL-17）由辅助性T 细胞17（Th17）分泌，可以通过NF-κB 通路刺激上皮细胞、内皮细胞等产生多种细胞因子和趋化因子，直接或间接引起变态反应；IL-17与D-二聚体、超敏C反应蛋白（hs-CRP）等产生协同作用以放大炎性反应，诱导自身免疫性疾病和慢性过敏性疾病的发生。而当归四逆汤可通过抑制NF-κB、MAPK信号通路，下调炎性因子的表达水平，从而达到缓解疼痛的目的［31］。

2.3 骨的吸收与再生对于骨关节等疾病，当归四逆汤的有效成分对骨的吸收与再生有影响。有研究［32］证实，当归四逆汤主要通过调控MAP 激酶活性、蛋白质丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性、血红素结合、激素结合等，治疗腰椎间盘突出症，涉及了HIF-1、FoxO、NF-κB、MAPK、p35 等信号通路。其中HIF-1 能够通过与靶点VEGF、STAT3 关联抑制NF-κB 信号通路，使破骨细胞延迟分化或不分化，从而抑制破骨的吸收［33］。韦国雨等［34］认为在骨重建的过程中Wnt-β-catenin信号通路在调节骨量中有重要作用，是成骨细胞分化和软骨形成与损伤修复过程中的重要部分，而当归四逆汤治疗后的患者血清Wnt3a、β-catenin 及下游靶基因骨形成蛋白-2（BMP-2）表达下降。

3 小结

当归四逆汤临床适应证广泛，但主要还是用于骨关节炎、心血管疾病、糖尿病周围神经病变等方面，在其他方面的临床应用较少，仍需进一步向临床应用发展。当然，想要在临床大量应用，前提是对其机制有更深入的认识，这仍需要大量的实验来夯实基础。当归四逆汤在内、外、妇、儿等多科疗效显著，如何将其更好地应用于临床将是未来研究的主攻方向。