抗菌药物使用对顺铂急性肾损伤的影响

黄丽，魏龙

作者单位：株洲市中心医院药学部，湖南 株洲412000

顺铂是多种实体肿瘤治疗的基石，肾毒性是限制其临床使用的主要原因之一［1-2］。顺铂相关急性肾损伤的影响因素主要包括身体质量指数、既往糖尿病史、既往顺铂用药史、联用利尿剂、贫血、尿蛋白异常等［3］。铂类化疗期间的抗菌药物治疗与恶性肿瘤病人预后不良有关［4］。Ray等［5］基于小鼠模型的研究结果提示，抗菌药物暴露诱导肠道菌群紊乱，增加顺铂急性肾损伤发生风险。本研究通过回顾性队列研究，探讨真实世界中，化疗前21 d内或化疗期间抗菌药物治疗是否增加顺铂急性肾损伤发生风险，为顺铂急性肾损伤防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从株洲市中心医院电子病历系统中检索2020年5月至2021年4月诊断为癌症且使用了顺铂化疗的病人，收集病人性别、年龄、身体质量指数、肿瘤类型、肿瘤分期、ECOG评分、化疗史、放疗史、化疗方案、化疗周期、水化方案、合并疾病、合并用药、用药前后血红蛋白、血清白蛋白、肌酐等信息。纳入标准：诊断为肿瘤，且使用了顺铂化疗的病人。排除标准：数据不完整，顺铂用药不足1个化疗周期，顺铂给药途径非静脉给药途径。本研究获株洲市中心医院伦理委员会批准（批号：科研ZZCHEC2020184-01），本研究为回顾性研究，研究不大于最小风险，研究者使用受试者信息绝不会对其造成不利影响，免除知情同意。

1.2 急性肾损伤定义 48 h内血清肌酐水平与基线相比绝对值升高26.5 μmol/L或7 d内相对值升高＞50%［6］。

1.3 数据分组及处理 根据顺铂用药前21 d内或顺铂用药期间是否使用抗菌药物将病人分为两组。为排除两组间的混杂因素，采用SPSS统计软件进行倾向性匹配分析（PSM），匹配因素包括：性别、年龄、身体质量指数、TNM分期、基线ECOG评分、基线肌酐清除率、合并基础疾病、合并用药、是否含镁水化、顺铂单次剂量、给药间隔、累积剂量及是否同步放疗。按照1∶1匹配平衡两组基线，设定卡钳值为0.02。

1.4 观察指标 主要结局指标：暴露组与对照组急性肾损伤发生率；次要结局指标：不同抗菌药物类别、单药或联合及不同用药疗程的顺铂急性肾损伤发生率。

1.5 统计学方法 数据处理采用SPSS 26.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本均数t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2或Fisher确切概率法。采用SPSS 26.0软件中的PSM扩展程序进行PSM。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病人基线数据

2.1.1 倾向性评分匹配前基线数据 最终纳入1 075例病人，暴露组155例合并使用抗菌药物，对照组920例未合并使用抗菌药物，两组病人基线资料比较见表1，两组病人低蛋白血症、含镁水化、累积化疗剂量、化疗间隔时间及是否同步化疗分布不均衡，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 顺铂化疗的癌症病人1 075例倾向性评分匹配前基线数据/例（%）

2.1.2 倾向性评分匹配后基线数据 共151对匹配成功，匹配后的基线特征见表2。匹配后，两组间的各协变量平衡良好，人口统计学或肿瘤相关变量均差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 暴露组与对照组急性肾损伤发生率对比 比较匹配后抗菌药物暴露组与对照组急性肾损伤发生率，使用抗菌药物的151例病人中有37例（24.5%）发生急性肾损伤，未使用抗菌药物的病人中有23例（15.2%）发生急性肾损伤，抗菌药物暴露组急性肾损伤的发生率高于对照组（P＜0.05）。

2.3 抗菌药物类别、联合用药及用药疗程与顺铂急性肾损伤 不同类别的抗菌药物（β内酰胺类、喹诺酮类、硝基咪唑类），抗菌药物单药或联合，不同的抗菌药物用药疗程，顺铂急性肾损伤发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 顺铂化疗癌症病人并用抗菌药151例的抗菌药类别、单药或联合及不同用药疗程的顺铂急性肾损伤发生情况对比/例

3 讨论

肾毒性是顺铂最主要的毒副反应之一，发生率高达1/3左右［7］。顺铂引起的肾毒性为剂量限制性毒性，临床上主要表现为血肌酐升高，低镁血症、蛋白尿等［8］；发病机制最常见的是细胞毒作用（核DNA损伤）、细胞器功能障碍（转运体）、诱导细胞凋亡、氧化应激、炎症信号通路等［9-10］。文献［11］报道顺铂急性肾损伤小鼠模型，肠道菌群紊乱，炎症、纤维化和凋亡水平及生物标志物水平显著增加，调节肠道菌群对顺铂诱导的急性肾损伤起保护作用，但抗菌药物的使用会减弱此保护作用，这可能与抗菌药物的使用进一步加重肠道菌群紊乱有关［12］。

本研究结果显示，真实世界中，顺铂化疗期间或化疗前21 d内抗菌药物使用，顺铂急性肾损伤发生风险增加，研究结果与文献报道一致［11］。分析可能原因，肾脏是肠道菌群失调的易感器官之一，肠道菌群在急性肾损伤的发病机制中起着重要作用，肠道菌群通过产生D-丝氨酸对肾脏起保护作用［13］；肠道菌群失调可导致短链脂肪酸浓度下降，诱导细胞凋亡，也可导致氧化三甲胺水平升高［14］，增加急性肾损伤发生风险。顺铂本身具有抗生素活性，抑制DNA复制，对革兰阴性菌及革兰阳性菌均具有抗菌活性，可导致肠道菌群失调；顺铂还可通过炎症、氧化应激致肠道菌群代谢物发生改变［15］。此外顺铂通过与DNA结合，损害快速增殖的上皮细胞的DNA复制，破坏肠黏膜完整性［16-17］，而肠道微生物菌群的恢复与肠道上皮细胞的健康状态有关［18］。抗菌药物的使用可使肠道正常菌群负荷降低、细菌多样性发生变化［19］，加重顺铂所致的肠道菌群紊乱，且因肠黏膜受损而难以恢复，从而增加了顺铂急性肾损伤发生风险。

抗菌药物对肠道菌群的影响与其抗菌谱、肠道内药物水平、联合用药及用药疗程等相关［20］。但本研究结果显示不同类别的抗菌药物、单药或联合、不同的抗菌药物用药疗程对比，顺铂急性肾损伤发生率差异无统计学意义。可能与本研究所涉及到的抗菌药物类别较少、样本量不足有关；还可能与顺铂本身的广谱抗菌活性及破坏肠黏膜完整性，任何抗菌药物的使用均可进一步加重顺铂所致的肠道菌群紊乱有关。

本研究为一项单中心回顾性队列研究，虽然采用倾向性评分匹配法均衡了大部分混杂因素，但纳入病人人数较少、涉及到的抗菌药物类别较少，需进一步开展多中心前瞻性大样本研究明确抗菌药物对顺铂急性肾损伤的影响，并探索是否可通过调节肠道菌群防治顺铂急性肾损伤。