多发性骨髓瘤118例临床特征调查及治疗无效的影响因素分析

冯丽倩，李栋梁，王友君，李素欣，安乐

作者单位：石家庄市人民医院血液内科，河北 石家庄050000

多发性骨髓瘤（MM）是临床上常见的恶性血液病，常常表现为贫血、骨痛、肾损伤，MM发病率约为15%，且多发生于40～65岁［1］。MM病人可分为免疫球蛋白G型（IgG型）、免疫球蛋白A型（IgA型）、轻链型、免疫球蛋白D型（IgD型）、免疫球蛋白M型（IgM）型等，不同病理类型病人疾病特点及预后不同，在临床中需要进行准确的病理分型对病人进行诊治［2-3］。血肌酐是人体肌肉代谢的产物，主要是肌肉代谢的肌酸产生。乳酸脱氢酶（LDH）是含锌离子的金属蛋白，是糖无氧酵解及糖异生的重要酶系之一。血清白蛋白由肝脏合成，在维持机体代谢方面具有重要的作用。有研究［4］指出，血肌酐、白蛋白在MM病人体内水平较高，参与MM疾病的发生和进展。为分析的MM病人的临床特征及治疗方案，本研究选取118例病人作为试验对象，旨在加深对该病特征的了解并指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2020年3月石家庄市人民医院收治的118例的MM病人。纳入标准：（1）确诊为MM病人［5］，且均为初诊；（2）均完善检查；（3）均签署知情同意书。排除标准：（1）有精神障碍者；（2）哺乳期、妊娠期的病人；（3）近1个月内进行大手术、严重感染、进行了放射治疗；（4）合并有抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；（5）有吸毒史、药物滥用史等病人。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法 采用问卷调查表统计病人的一般资料，由医务人员根据病人的情况如实填写，包括性别、年龄、血常规、血肌酐、血钙离子、乳酸脱氢酶（LDH）、血清白蛋白、病理类型等，其中血肌酐、血钙离子、LDH、白蛋白水平检测方法：抽取空腹静脉血4 mL，离心，分离血清，采用酶联免疫吸附实验检测血清血肌酐水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，货号ml080579；采用酶联免疫吸附实验检测血清血钙离子、LDH、白蛋白水平，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供，货号分别为ml016848、ml090203、ml081799。

治疗方法：所有病人均参照《多发性骨髓瘤骨病诊治指南：2011版》［6］进行治疗，包括诱导治疗（硼替佐米/地塞米松、来那度胺/地塞米松、来那度胺/硼替佐米/地塞米松、硼替佐米/阿霉素/地塞米松、沙利度胺/阿霉素/地塞米松、沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松等）、造血干细胞移植（原则上年龄≤65岁、并根据体能和共存疾病状况确定），若病人不符合造血干细胞移植条件则可选用马法兰/泼尼松/硼替佐米、马法兰/泼尼松/沙利度胺、马法兰/泼尼松/来那度胺等诱导治疗，可选择硼替佐米、来那度胺、沙利度胺等维持治疗，有高危因素者建议实施含蛋白酶抑制剂的方案维持治疗2年或以上。

疗效评价：疗效评价依据国际骨髓瘤工作组的标准［7］，分为完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解、治疗无效。完全缓解：全部病理淋巴结短直径必须减少至＜10 mm，以及所有靶病灶消失。非常好的部分缓解：靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加＞20%，直径和的绝对值增加＞5 mm。部分缓解：靶病灶直径之和比基线水平减少＞30%。治疗无效：靶病灶减小的程度没达到部分缓解，增加的程度也没达到非常好的部分缓解水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考，甚至死亡。总无效率=治疗无效例数/总例数×100.00%。

1.3 观察指标 MM病人的临床特征分析，主要包括性别、年龄、身体质量指数（BMI）、血肌酐水平、血钙离子水平、血清LDH水平、贫血、骨骼损害情况、合并淀粉样变情况、白蛋白水平、修订的国际分期体系（R-ISS）分期、临床分型以及骨髓浆细胞（BMPC）百分比等。

1.4 统计学方法 用SPSS 24.0软件，进行数据处理和统计学检验，计量资料采用表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用例（%）表示，以χ2检验。等级分布资料采用秩和检验；采用logistic逐步回归分析探讨MM病人治疗无效的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MM病人的临床特征分析 MM病人中男性占比（60.17%）高于女性（39.83%），平均年龄49.52岁，BMI＞25 kg/m2、血清血肌酐水平＞（84.56±12.35）μmol/L、血钙离子＞（355.74±51.83）nmol/L、LDH水平＞（135.96±12.57）U/L、贫血、骨骼损害、合并淀粉样变、血清白蛋白水平＜（31.86±6.15）g/L、R-ISS分期Ⅰ期、临床分型IgG型、轻链型、IgA型、BMPC 10%～50%、＜10%的病人例数及占比分别为68（57.63%）、71（60.17%）、65（55.08%）、67（56.78%）、62（52.54%）、31（26.27%）、21（17.80%）、70（59.32%）、49（41.53%）、61（51.69%）、21（17.80%）、20（16.95%）、46（38.98%）、40（33.90%）。

2.2 MM病人治疗无效的影响因素分析 MM病人中共有14例完全缓解、32例非常好的部分缓解、24例部分缓解、48例治疗无效，总有效率为59.32%（70/118），治疗无效率为40.68%（48/118）。

MM治疗无效病人中性别、BMI＞25 kg/m2、R-ISS分期、临床分型分布与治疗有效病人比较均差异无统计学意义（P＞0.05），前者年龄、血肌酐水平、血钙离子水平、血清LDH水平升高，白蛋白水平降低，贫血、骨骼损害、合并淀粉样变、BMPC＜10%、未依从治疗占比均高于后者（P＜0.05），诱导+造血干细胞移植治疗占比低于后者（P＜0.05），见表1。

表1 多发性骨髓瘤118例治疗无效者与治疗有效者一般资料比较

将上述表1分析中显示P＜0.1的资料记为自变量并进行赋值［年龄（＜60岁=0，≥60岁=1）、血肌酐水平升高（否=0，是=1）、血钙离子水平升高（否=0，是=1）、血清LDH水平升高（否=0，是=1）、贫血（否=0，是=1）、骨骼损害（否=0，是=1）、合并淀粉样变（否=0，是=1）、白蛋白水平降低（否=0，是=1）、BMPC（＞50%=0，10%～50%=1，＜10%=2）、治疗方法（诱导+造血干细胞移植治疗=0，诱导+维持治疗=1）、未依从治疗（否=0，是=1）］，另将MM病人治疗疗效记为因变量（有效=0，无效=1），进行二分类多因素Logistic逐步回归分析，结果显示年龄、血肌酐水平升高、血钙离子水平升高、血清LDH水平升高、贫血、骨骼损害、合并淀粉样变、白蛋白水平降低、BMPC＜10%、诱导+造血干细胞移植治疗、未依从治疗均是MM病人治疗无效的影响因素（P＜0.05），见表2。

3 讨论

MM作为一种恶性浆细胞病，肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，MM的临床表现主要有贫血、感染、骨痛、神经症状等。过去的几十年里，MM的治疗研究已取得重大进展［8］。但是MM病人临床特征复杂、疗效的影响因素多，需要重点关注。

本研究结果发现，MM病人中男性占比高于女性，平均年龄49.52岁，BMI＞25 kg/m2、血清血肌酐、血钙离子、LDH水平升高、贫血、骨骼损害、合并淀粉样变、白蛋白水平降低、R-ISS分期Ⅰ期、IgG型、轻链型、IgA型、BMPC 10%～50%、＜10%占比高，提示此类疾病男性发生风险高于女性，且多发生于成年、超重人群，可见肝损害、血钙升高、心肌损害、营养不良、贫血、骨骼损害、合并淀粉样变等，R-ISS分期以Ⅰ期为主，免疫分型以IgG型、轻链型、IgA型为主，BMPC偏低。有研究指出，MM病人血肌酐水平异常，血肌酐判断MM病人肾功能情况，能够比较准确判断肾功能的指标［9］。还有研究［10］指出，LDH和白蛋白水平变化与MM病人肿瘤近期疗效相关，并且上述指标检测简单快速，为临床诊疗工作提供实验室依据。此外，MM病人常见贫血、骨骼损害等表现，且合并淀粉样变不仅意味着病情加重，还可影响预后。本研究中关于MM病人免疫分型的统计结果也与既往报道［11］相符，提示应重视精准分型，并据此实施个体化的诊治。另外本研究中BMPC＜10%占比为33.90%，略低于Cowan等［12］研究显示的37.50%，可能由所选病人病情存在个体差异性、机体损伤不同所致，但均可证实表明MM病人BMPC%低。BMPC%对MM的诊断非常重要，研究表明［13］，BMPC%可反映MM病人的病情。由于骨髓瘤细胞的特征是灶性分布，骨髓活检可反映浆细胞的增生分布情况。本研究证明了MM病人骨髓涂片BMPC%偏低。

本研究还发现，年龄、血肌酐水平升高、血钙离子水平升高、血清LDH水平升高、贫血、骨骼损害、合并淀粉样变、白蛋白水平降低、BMPC＜10%、诱导+造血干细胞移植治疗、未依从治疗均是MM病人治疗无效的影响因素，与既往报道相符［14-15］。年龄越高，病人对临床治疗方案的耐受性越差，且治疗反应越不灵敏；血肌酐水平升高、血钙离子水平升高、血清LDH水平升高、贫血、骨骼损害、合并淀粉样变、白蛋白水平降低、BMPC＜10%则意味着MM病人病情严重，可增加临床治疗难度和治疗无效的风险。造血干细胞移植治疗能够利用造血干细胞的自我复制、多向分化潜能维持骨髓的结构与功能，担负起造血功能，包括红细胞系统、巨核细胞系统、白细胞系统及免疫功能的重建，因此MM病人采用造血干细胞移植治疗可增强效果。既往有研究证实合并淀粉样变是MM病人死亡的危险因素［16］，可能是因为病人长期贫血、肾功能不全或有遗传易感性，M蛋白错误折叠、异常沉积是淀粉样变的发生机制，可影响药物的吸收与利用，还可增加治疗难度，导致治疗无效；未依从治疗也可影响疗效。另有研究显示［17］，不同免疫分型也可影响MM病人的治疗效果，本研究与该报道不符，可能是因为病人治疗方案、治疗依从性等差异所致。

本研究重点探讨的MM病人的临床特征以指导治疗，并发现血肌酐水平升高、血钙离子水平升高、血清LDH水平升高、贫血、骨骼损害、合并淀粉样变血清白蛋白水平降低、BMPC＜10%均可增加治疗无效的风险，诱导+造血干细胞移植治疗则可增强效果，具有创新性和临床意义。