黄连素联合克罗米芬对多囊卵巢综合征患者内分泌指标及IP-10与HSP90水平的影响

张瑛琦

佳木斯市妇幼保健院，黑龙江 佳木斯 154002

多囊卵巢综合征（PCOS）是临床常见妇科疾病，其发病机制复杂，可引起女性生殖功能障碍，严重者可造成不孕不育，对患者身心健康造成严重影响［1-2］。目前，临床针对PCOS 多采用药物对症治疗，其中克罗米芬是常用药物，具有抗雄性激素的作用，可增加循环中卵泡雌激素水平，进而促进排卵，有效纠正黄体功能，最终达到治疗的目的。但部分患者对克罗米芬依从性较差，且长期用药过程中易对卵巢组织造成过度刺激，从而引起下腹部胀痛、腹水等多种不良反应［3-4］。因此，探索一种安全、有效的治疗方案尤为重要。黄连素是一种生物碱制剂，具有良好的抗菌、降脂效果，可在一定程度上改善PCOS 患者胰岛素抵抗状态。近年来有研究报道指出［5］，黄连素联合促排卵药物治疗可发挥协同效应，从而改善PCOS 患者临床症状及其试管婴儿活产率。鉴于此，本研究对PCOS 患者采用黄连素联合克罗米芬治疗，旨在探讨联合用药对改善患者内分泌指标及血清干扰素诱生蛋白10（IP-10），热休克蛋白90（HSP90）水平的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月—2020 年12 月佳木斯市妇幼保健院收治的80 例PCOS 患者作为研究对象，随机分为两组，对照组（n=40）采用克罗米治疗，观察组（n=40）采用黄连素联合克罗米芬治疗。纳入标准：（1）均符合PCOS 临床诊断标准［6］；（2）意识清楚、治疗依从性良好；（3）入院前3 个月无激素类、促排卵类药物应用史；（4）患者均知情同意。排除标准：（1）库欣综合征、卵泡膜细胞增多症等其他原因引起的排卵异常或高雄性激素血症；（2）肝、肾功能严重损害；（3）合并急慢性感染、其他内分泌紊乱性疾病；（4）合并卵巢癌等恶性肿瘤；（5）存在黄连素、克罗米芬等治疗药物过敏或禁忌证；（6）精神、认知功能障碍。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料情况

1.2 方法

对照组患者给予克罗米芬（生产厂家：上海衡山药业有限公司，国药准字：H31021107，规格：50 mg）治疗。方法：自月经周期第5 d开始口服治疗，50 mg/次，1次/d，连续服用5 d，以1个月经周期为1个疗程，共用3个疗程；在对照组基础上，观察组患者联合黄连素（生产厂家：湖北宏远药业有限公司，国药准字：Z42022029，规格：30 mg）口服治疗，120 mg/次，3次/d，连续服用14 d，以1个月经周期为1个疗程，共用3个疗程。两组患者治疗期间均密切监测卵泡发育情况，当患者优势卵泡平均直径＞20 mm时，可注射绒促性素，促进卵泡生长发育。

1.3 观察指标

（1）内分泌指标。包括卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、总睾酮（T）和胰岛素抵抗指数（HOMEIR）。方法：分别于治疗前、治疗后采集两组患者静脉血5 mL，以离心半径为15 cm，3 000 r/min，离心10 min，取上清放置在-20 ℃保存待测；采用电化学发光法检测FSH、LH 及T；于治疗前后记录两组患者空腹胰岛素及空腹血糖值，并计算HOME-IR 值，HOME-IR=（空腹胰岛素×空腹血糖）/22.5。（2）血清IP-10、HSP90 水平。收集上述血清标本，于治疗前、后采用ELISA 法检测两组患者血清IP-10、HSP90 水平变化，试剂盒均购自英国Abcam公司，操作严格按照说明书进行。（3）记录两组患者治疗期间不良反应发生率。（4）两组患者治疗结束后均连续随访1年，观察两组妊娠情况。

1.4 疗效判定

以临床症状、月经周期改善率作为疗效评定依据，显效：多毛、痤疮等症状消失或明显缓解，月经周期恢复正常。有效：多毛、痤疮等症状症状较治疗前缓解，月经改善，来潮次数≥1次。无效：临床症状、月经均无改善或病情加重。治疗总有效=显效率+有效率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况

观察组患者治疗有效率为90.00%，对照组为70.00%，两组患者治疗有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床疗效情况 例（%）

2.2 两组患者治疗前后内分泌指标情况

治疗前，两组患者内分泌指标FSH、LH、T、HOMEIR 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者FSH 水平较治疗前升高，LH、T、HOME-IR 水平较治疗前降低，且观察组FSH 水平高于对照组，LH、T、HOME-IR 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后内分泌指标情况（±s）

表3 两组患者治疗前后内分泌指标情况（±s）

组别t值P值t值P值对照组（n=40）观察组（n=40）t值P值治疗后5.82±1.45 7.53±1.66 4.907＜0.001 5.345 10.429＜0.001＜0.001治疗后12.23±3.52 9.08±3.29 4.135＜0.001 4.391 7.895＜0.001＜0.001组别t值P值t值P值对照组（n=40）观察组（n=40）t值P值FSH（IU/L）治疗前4.24±1.18 4.30±1.04 0.241 0.810 T（nmol/L）治疗前4.72±0.81 4.55±0.86 0.910 0.366治疗后3.23±0.62 2.78±0.49 3.601 0.001 9.238 11.310＜0.001＜0.001 LH（IU/L）治疗前16.12±4.36 15.75±4.21 0.386 0.700 HOME-IR治疗前4.33±1.08 4.40±1.15 0.281 0.780治疗后3.12±0.76 2.61±0.64 3.246 0.002 5.795 8.602＜0.001＜0.001

2.3 两组患者治疗前后血清IP-10、HSP90水平情况

治疗前，两组患者血清IP-10、HSP90 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清IP-10、HSP90 水平较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清IP-10、HSP90水平情况（x±s） ng/mL

2.4 两组患者不良反应发生情况

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患者不良反应发生率情况 例（%）

2.5 两组患者妊娠情况

治疗后随访1 年，观察组患者妊娠人数为22 例，妊娠率为55.00%，对照组妊娠人数为13 例，妊娠率为32.50%；两组患者妊娠率比较，差异有统计学意义（χ2=4.114，P＜0.043）。

3 讨论

PCOS 在育龄期女性中发病率较高，约为5%～15%，临床多表现为高雄性激素症状［7］。目前，该病的发病机制尚未完全阐明，多数学者主要考虑与多基因异常、内分泌代谢等多种因素共同作用有关［8-9］。临床研究表明，PCOS是造成女性排卵障碍性不孕的重要危险因素［10］。因此，探索一种安全、有效的治疗方案对改善患者生殖功能，促进疾病的临床转归具有积极意义。

克罗米芬是一种合成促排卵药物，可通过抑制雌激素对下丘脑的负反馈作用促进排卵，从而有效纠正黄体功能［11-12］。但有研究表明，应用克罗米芬不良反应发生率较高，且该药在促进排卵的同时可使宫颈局部的黏液变稠，在一定程度可降低妊娠率，故临床应用具有局限性［13］。黄连素是一种从黄连等植物中分离的生物碱，具有重要的生物活性。早期研究［14］表明，黄连素对痢疾杆菌、肺炎球菌等多种病原微生物均具有显著的抑菌作用。近年来，随着黄连素药理作用研究的不断深入，有学者研究［15］发现，黄连素还可以降脂、改善胰岛素抵抗，并可通过调控细胞周期相关基因改善PCOS 症状。本研究结果显示，观察组治疗有效率高于对照组，治疗后随访1 年，观察组患者妊娠率高于对照组，与邝国超等［16］研究结果基本相符。提示黄连素联合克罗米芬治疗可发挥协同效应，在提高PCOS 临床疗效及患者妊娠率方面的效果优于单用克罗米芬。

胰岛素抵抗是导致PCOS 患者内分泌功能紊乱的病理学基础，而胰岛素抵抗严重程度又与雄激素水平密切相关［17-18］。一般情况下，高水平的雄激素可刺激内脏脂肪分解，促使胰岛β 细胞大量释放胰岛素，进而引起机体胰岛素抵抗，而高胰岛素又可通过作用于卵巢中的卵泡膜细胞，提高卵巢雄激素的生物合成，导致血清LH 水平升高，FSH 的分泌相对不足。另有研究［19］表明，与健康人群相比，PCOS 患者血清中T 含量升高约1.5～1.7倍。由此可见，血清FSH、LH、T 水平是反映PCOS 患者内分泌功能的敏感指标。本研究结果显示，治疗后，观察组血清FSH 水平高于对照组，LH、T、HOME-IR 水平低于对照组。提示黄连素联合克罗米芬治疗PCOS 可有效改善患者胰岛素抵抗现象，纠正内分泌紊乱。考虑主要作用机制为：黄连素可通过调脂、降糖等多种途径，提高机体对胰岛素的敏感性，也可通过减少高胰岛素水平对卵巢、肾上腺轴等部位的刺激，改善机体高雄激素状态，进而调节血清性激素水平，纠正内分泌紊乱。

近年来研究［20］表明，慢性炎症反应参与了PCOS的发生发展过程。IP-10 是一种与慢性炎症相关的CXC 类趋化因子，可通过与中性粒细胞、树突状细胞等多种细胞上的Toll 受体特异性结合，进而激活NF-kB 信号传导通路，诱导肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等多种促炎因子表达。HSP90 是一种应激蛋白，普遍存在于真核细胞内，具有促炎、调控细胞增殖、分化等作用。在正常生理状态下，HSP90 表达水平较低，当机体受到应激刺激后其表达水平显著升高，以抵御有害物质损害细胞。 本研究结果显示，治疗后，观察组患者血清IP-10、HSP90 水平显著低于对照组，黄连素联合克罗米芬治疗PCOS 可通过调节血清IP-10、HSP90 水平，抑制机体慢性炎症反应。考虑其作用机制可能与黄连素显著的抗炎、抑菌作用有关。另外，本研究结果显示，两组患者不良反应发生率提示，两药联合应用耐受性良好，且毒副作用低。

综上所述，黄连素联合克罗米芬治疗PCOS 临床疗效显著，可有效改善患者胰岛素抵抗现象，纠正内分泌紊乱，抑制机体慢性炎症反应，且耐受性良好，不良反应发生少。