血小板参数在心血管疾病中的研究进展

龙雪蛟 洪绍彩 贝俊杰

(武警广西壮族自治区总队医院心内科,广西 南宁 530003)

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是目前全球范围内发病率和死亡率持续居高的一组疾病,涉及动脉粥样硬化、炎症反应、凝血和血栓形成等多种病理机制。血小板不仅参与止血和凝血,还是重要的免疫细胞。激活的血小板及其释放的微粒通过介导细胞间的相互作用,促进炎症反应、氧化应激、血管生成和细胞增殖,与CVD的发生发展关系密切[1]。血小板参数是反映血小板数量和体积的一系列指标,可用于判断血小板的活化和功能状态。研究发现,血小板参数的变化与多种CVD的罹患风险、严重程度或预后存在相关性,具有预测价值。现综述血小板参数在CVD中的应用进展,旨在为临床更好地理解和运用这些指标提供依据。

1 血小板活化与检测

循环中静息状态下的血小板呈圆盘状,平均直径为2～4 μm,厚度约为1 μm。血小板活化后迅速转变为球形并伸出伪足,体积和表面积明显增加[2]。激活的血小板一方面通过膜表面的活性分子相互连接而聚集成团,另一方面还会以脱颗粒的方式释放直径0.1～1.0 μm的微囊泡即血小板微粒。单个血小板、血小板聚集体和血小板微粒大小不均一,三者体积相差明显,体积变异度很大。如果血小板被持续激活、消耗而打破稳态,则导致数量减少。

流式细胞术是目前检测血小板活化状态和数量最准确的方法,其通过识别血小板表面的磷脂酰丝氨酸和特异性膜糖蛋白(P选择素、糖蛋白Ⅰb、糖蛋白ⅡbⅢa和糖蛋白Ⅵ等)对标本进行定性定量。然而,由于仪器昂贵、试剂成本高,且对检测人员有较高的技术要求,该方法在临床诊疗中未能广泛应用。利用血细胞分析仪对血液标本进行检测获取一系列血小板参数,是判断血小板的活化和功能状态的另一种方法,此方法简单快速、成本低廉、技术要求低,各级医疗机构均有条件开展。血小板计数(platelet count,PC)、平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)和血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)是最常用的3个参数,分别反映血小板的数量、体积及其变异度,其中MPV(正常值7.4～12.5 fL)和PDW(正常值10%～18%)目前最受研究关注。

2 血小板参数在动脉粥样硬化性心血管疾病中的研究

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,其特征为氧化的脂蛋白、血管壁细胞、血细胞、免疫细胞、细胞外基质和凋亡的细胞在内皮下积聚形成斑块。血小板具有促炎症和促凝血的作用,在动脉粥样硬化的发生发展中扮演重要的角色:(1)激活的血小板与内皮细胞、白细胞结合,导致后二者活化并释放多种炎症介质,促进各种炎症细胞渗入动脉壁,加速血管破坏[3-4];(2)血小板通过与清道夫受体结合,修饰并内吞低密度脂蛋白颗粒,巨噬细胞吞噬载脂血小板转变为泡沫细胞,沉积于内膜下形成斑块坏死核心[5-6];(3)血小板与单核/巨噬细胞相互作用促进血管新生,引起斑块内出血和炎症加剧,导致斑块不稳定[7-8];(4)血小板活化后相互聚集,同时释放具有生物活性的微粒、颗粒及促凝物质,使血液处于高凝状态[9]。

2.1 血小板参数与冠心病

冠心病(coronary heart disease,CHD)是全球死亡率最高的疾病之一,急性血栓事件是导致CHD死亡的主要原因。MPV反映血小板的平均大小,其增加代表大血小板的活化。研究[10]表明,与小血小板相比,大血小板乳酸脱氢酶的活性更强、摄取和释放5-羟色胺更多、聚集性更高,提示其具有更大的血栓形成潜力。2013年Murat等[11]研究显示,急性冠脉综合征患者的MPV水平与冠状动脉病变积分(Gensini积分和Syntax积分)、病变血管的数量及狭窄程度有关,MPV值越高病情越严重,同时MPV还是多支病变独立的预测因素之一。近年国内一项单中心研究[12],同样运用Gensini积分评估CHD的严重程度,该研究前瞻性地纳入5 188例经冠状动脉造影证实的CHD患者,结果显示MPV与Gensini积分呈正相关。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是治疗CHD的重要手段之一,研究发现MPV水平与PCI术后发生主要不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)的风险也具有相关性。Chen等[13]纳入33项高质量研究进行评价,并分析CHD患者PCI术后(3 d～8.7年)发生MACE(死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管再次血运重建、包含死亡或心肌梗死的复合终点事件)的风险,结果显示发生MACE的患者其MPV平均水平较无MACE的患者升高约0.29 fL,其中死亡患者的MPV平均水平更高,较存活者升高0.39 fL;与低MPV水平的患者相比,高MPV水平的患者发生MACE和死亡的风险分别增加81%和134%;进一步亚组分析发现,ST段抬高型心肌梗死患者的MPV水平升高更为显著,发生MACE患者的MPV均值增加0.49 fL,而死亡患者的MPV均值增加0.66 fL。上述结果表明MPV水平有助于PCI术后患者进行MACE的风险评估和分层。PDW是反映血小板体积异质性的指标,该值增高提示血小板活化和大网织血小板的产生率增加。最近一项对照研究[14]显示,PDW是早发CHD(首次出现临床症状并住院经冠状动脉造影明确诊断时的年龄≤50岁)独立的发病因素,早发CHD患者的PC、MPV和PDW水平明显高于健康者;但亚组分析显示,PC、MPV和PDW水平在心肌梗死和非心肌梗死患者间无差异,且与病变血管的数量无相关性,表明该三项血小板参数不能反映早发CHD的严重程度。

2.2 血小板参数与脑卒中

脑卒中是世界第二大死亡原因,也是中国的主要死亡原因之一。Sadeghi等[15]研究发现,PC和MPV水平在急性脑卒中患者与健康者之间存在明显差异,其中缺血性脑卒中患者的MPV水平显著升高,而PC水平在缺血性脑卒中和出血性脑卒中患者中均显著降低。近期一项针对急性缺血性脑卒中临床结局的meta分析[16]显示,与预后不良的患者相比,预后良好患者的MPV水平较低,但PDW水平无明显差别,提示MPV水平增高可能是预后不良的标志物,尤其对于非溶栓患者更具有预测价值。此外,Ludhiadch等[17]还发现MPV增高与缺血性脑卒中所致的残疾和大动脉粥样硬化显著相关。颈动脉狭窄是缺血性脑卒中的主要原因之一。Koklu等[18]研究发现MPV≥10.2 fL和PDW≥14.3%是发生症状性颈动脉狭窄的独立预测因子。Dai等[19]纳入261例行颈动脉成形和支架植入术的中国患者进行研究,结果显示术前MPV>10.1 fL的患者发生术后支架内再狭窄的风险是MPV≤10.1 fL患者的3倍,对于术前MPV水平增高的患者,术后给予强化抗血小板治疗可能获益。与之不同,另一项在白人患者中开展的回顾性研究[20]显示,行颈动脉支架植入术后,发生支架内再狭窄的患者与未发生再狭窄的患者相比,两组术前的MPV水平无差异;对于支架内再狭窄的患者,其MPV水平在术前、术后和确诊时对比均无明显变化,同时与脑卒中或血管事件的复发无关。上述研究结果表明,MPV对于颈动脉狭窄患者支架植入术后是否发生支架内再狭窄的预测价值可能存在种族差异。

2.3 血小板参数与外周动脉疾病

外周动脉疾病(peripheral artery disease,PAD)是仅次于CHD和脑卒中的第三大动脉粥样硬化性心血管疾病,患病率呈快速上升趋势。一项针对症状性下肢PAD患者的回顾性研究[21]显示,MPV是PAD有效的预测因子,MPV每增加一个单位,罹患PAD的风险增加24%。而另一项较早的回顾性研究[22]则表明,MPV增高不是PAD的危险因素。该研究所有对象均接受血管造影检查,并排除曾患有相关疾病(CHD、PAD、脑血管病、贫血、慢性肾衰竭、自身免疫病等),结果显示新诊断的PAD患者(下肢动脉狭窄≥50%)与非PAD患者的MPV水平没有差异。值得关注的是,Rief等[23]研究发现在PAD患者中,MPV降低与发生严重肢体缺血有关,MPV<10.2 fL是预测严重肢体缺血的最佳界值。上述3项研究因入选对象和诊断标准存在明显差别,导致MPV水平对预测PAD的价值不确定,将来仍需进一步研究探讨。

3 血小板参数在非动脉粥样硬化性心脏病中的研究

3.1 血小板参数与心力衰竭

心力衰竭是各种CVD发展至终末期的表现,与内皮和心肌的功能障碍、炎症和心肌纤维化等机制关系密切,涉及血小板活化、血小板与白细胞相互作用和血栓形成等多个病理过程。MyoVasc研究[24]是德国美因茨大学医学中心开展的一项有关心力衰竭的大型流行病学、前瞻性队列研究,共纳入3 250例受试者并检测血小板参数。线性回归分析显示,高MPV水平、低PC水平与左室射血分数降低以及E/E’比值增高有关;Cox回归分析显示,MPV>75%的分位数和PC<25%的分位数的受试者心力衰竭恶化的风险增加,此相关性在射血分数保留的心力衰竭患者中更强。Andrei等[25]对130例失代偿性心力衰竭(纽约心功能分级Ⅳ级或存在急性肺水肿)的住院患者进行回顾性研究,结果显示入院时较高的MPV水平(>9 fL)与患者出院后6个月的再住院率以及1年死亡率显著相关。另一项回顾性研究[26]发现,MPV和PDW不仅与心力衰竭的严重程度有关,还对先天性心脏病患者的心脏和血栓事件具有预测价值。

3.2 血小板参数与高血压

高血压是造成血管内皮破坏的首要原因。血管内皮完整性受损导致内皮下的胶原暴露,血液中的血小板被激活并与内皮细胞结合,二者相互作用可引起血小板过度活化,进而导致血小板的半衰期缩短、更新速度增加,相应的PC、MPV等血小板参数发生改变[27]。国内一项纳入9 168例非高血压个体的回顾性队列研究[28]发现,未来罹患高血压的风险随MPV水平的增高而增加,MPV增高是导致高血压发病率增加的独立危险因素,表明血小板活化可能在高血压发病中具有重要作用。早期有研究[29]显示,与血压正常的人群相比,高血压患者和血压处于正常高值的人群MPV水平显著升高,并且前者的MPV水平相较于后者更高。近期研究[30]发现,血压控制良好和血压正常的人群相比MPV水平无差异,而难治性高血压患者的MPV水平显著高于前两组。此外,不同的高血压表现类型之间血小板参数也有所不同。Meric等[31]纳入80例高血压患者和40例健康者,监测24小时动态血压并检测入院时的血小板参数水平,结果发现非勺型高血压患者的MPV/PC比值显著高于勺型高血压患者和血压正常者,MPV/PC预测非勺型高血压的最佳界值为0.036。与之类似,Alpsoy等[32]研究发现在所有高血压患者中,MPV水平最高的是反勺型患者,其次是非勺型患者,勺型患者的MPV水平最低,三型患者间的MPV水平存在明显差异。

3.3 血小板参数与心房颤动

心房颤动常伴发于高血压、慢性心力衰竭和风湿性心脏病等疾病,与血栓栓塞并发症的风险增加有关,而引起心房颤动患者血液高凝状态的一个重要因素就是血小板的高反应性。一项在老年患者中开展的研究[33]表明,非瓣膜性心房颤动患者的MPV水平明显高于窦性心律患者,MPV是心房颤动独立的相关因素。新发术后心房颤动(postoperative atrial fibrillation,POAF)是心血管手术后常见的并发症之一。Weymann等[34]对冠状动脉旁路移植术和/或心脏瓣膜术后的患者进行分析,共纳入22项研究总计6 098例患者,结果显示与术后窦性心律的患者相比,POAF的患者术前的PC水平明显降低、MPV水平明显升高,提示PC和MPV可用于预测POAF发生的风险。心房颤动是除动脉粥样硬化以外另一个导致缺血性脑卒中的重要原因。Zhu等[35]纳入371例急性缺血性脑卒中患者进行回顾性研究,根据病因分为心房颤动组(177例)及大动脉粥样硬化组(194例),结果显示心房颤动组患者的MPV水平和MPV/PC比值均显著高于大动脉粥样硬化组,且MPV/PC比值还与病灶体积显著相关,表明MPV水平和MPV/PC比值可能在判断缺血性脑卒中的病因和病灶大小方面具有参考价值。

3.4 血小板参数与冠状动脉扩张

冠状动脉扩张(coronary artery ectasia,CAE)定义为冠状动脉的某一段血管发生扩张,且直径至少达到其正常邻近段血管直径的1.5倍。目前CAE确切的发病机制尚不完全清楚,约50%的病例被视为动脉粥样硬化的一种表现形式(尽管脂质组学分析的结果并不支持这一观点),另外20%的病例被认为是先天性的,还有10%～20%的病例考虑与炎症疾病或结缔组织疾病有关。鉴于血小板在动脉粥样硬化和血管炎症中具有重要作用,不断有研究探讨血小板参数与CAE之间的关系。Keser等[36]研究显示,CAE患者与健康者的MPV和PC水平没有显著差异。但也有研究[37]表明,MPV增高与CAE的发生相关。为了进一步明确血小板参数与CAE之间的关系,Moghadam等[38]提取了14项高质量的病例对照研究结果并进行meta分析,结果显示MPV增高与CAE显著相关,这表明血小板及其引发的炎症反应和血栓形成在CAE的发生发展中具有作用,也表明了抗血小板和抗炎药可能对治疗CAE有效。

4 总结与展望

血小板活化是CVD发生发展的重要病理生理机制之一。血小板参数作为反映血小板活化和功能状态的一系列指标,其在多种CVD的早期诊断、病情与预后的评估方面具有不可忽视的价值(表1)。目前,血小板参数在不同CVD或病理状态中的意义仍存在部分争议,参考值范围尚未统一界定,临床应用有限。未来需要进一步深入研究以获取更多的数据作为支撑,为血小板参数开辟广阔的应用前景。