基于双重差分法分析清金化痰汤对痰热证慢阻肺患者肺功能及Muc5ac表达水平的影响*

郑正伟 李 权 刘忠达 刘笑静

丽水市中医院 浙江 丽水 323000

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺，归属于中医学“肺胀”范畴。中医学认为，该病病机为先天禀赋不足或者久病肺虚，迁延失治，痰热停滞，而致肺不敛降，气还肺间，肺气胀满，每因复感外邪诱使病情发作或加剧。痰与热两者病理因素相互胶结，形成兼有痰湿、热邪各自特征的新的复合病理因素，治疗上当清热化痰，扶正祛邪。清金化痰汤收录于《医学统旨》[1]，具有清热润肺、化痰止咳之功，“清金化痰汤，因火者，咽喉干痛，面赤，鼻出热气，其痰嗽而难出，色黄且浓，或带血丝，或出腥臭”。双重差分法（DID）模型通过建模有效控制研究对象间的事前差异，对实施效果进行定量评估以异质性偏差而广泛用于计量经济学中，在医学研究中运用较少。基于此，笔者团队尝试以DID分析探析治肺经典方剂清金化痰汤对痰热证慢阻肺患者疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2020 年1 月至2021 年1 月于我院就诊的慢阻肺患者92 例作为研究对象，将研究对象按照随机数字表法分为观察组和对照组，各46例。观察组中男32 例，女14 例；平均年龄（54.67±10.27）岁；平均病程（5.56±1.83）年；平均体质量指数（24.59±2.01）。对照组中男29 例，女17 例；平均年龄（55.25±11.10）岁；平均病程（5.87±1.91）年；平均体质量指数（24.78±2.12）。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准与排除标准：纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》[2]中关于慢阻肺诊断标准；②符合《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011版）》[3]中痰热证诊断标准；③年龄40～70 岁。排除标准：①合并恶性肿瘤者；②合并严重肺间质病变者；③对研究药物过敏者。本试验经医院伦理委员会审查，患者及家属签署知情同意书。

1.3 治疗方法：对照组参照《慢性阻塞性肺疾病基层诊疗指南（2018年）》中的要求，予以常规综合治疗，连续2周。观察组在对照组基础上予以清金化痰汤治疗。组方：桑白皮、知母、茯苓各15g，黄芩、栀子、桔梗、麦冬、瓜蒌仁各12g，陈皮10g，浙贝9g，甘草6g，水煎取汁200mL，早晚口服100mL。连续服用2周。两组均随访6个月。

1.4 疗效评价标准：治疗1周后，临床症状、体征消失，中医评分下降≥90%为临床控制；临床症状体征明显改善，证候积分降低≥70%为显效；证候积分降低30%～70%为有效；证候积分下降≤30%为无效。总有效率为临床控制、显效、有效之和占总例数百分比。

1.5 观察指标：①肺功能：治疗前、治疗后2周、1个月、3 个月、6 个月，采用CHESTAC-8900 型肺功能仪测定第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC），计算FEV1/FVC 水平及FEV1 占预计百分比。②黏蛋白（Muc5ac）水平：治疗前、治疗后1周、1个月、3个月、6个月留取患者清晨第一口痰液样本。采用酶联免疫吸附试验法检测Muc5ac水平。

1.6 统计学方法：采用Stata 15.0 统计软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，多时间点比较采用重复方差分析，两两比较采用LSD-t法；计数资料采用例数/构成比表示，采用χ2检验；采用DID 法对慢阻肺患者治疗后肺功能进行评价，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较：见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后不同时间点肺功能比较：见表2。

表2 两组治疗前后不同时间点肺功能比较（±s）

表2 两组治疗前后不同时间点肺功能比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别观察组治疗后6个月64.99±7.01*#64.39±7.38*#61.81±8.01*62.01±8.75*例数46对照组46肺功能FEV1/FVC FEV1占预计（%）FEV1/FVC FEV1占预计（%）治疗前49.23±9.25 48.39±9.52 49.64±9.41 48.02±9.78治疗后1周55.06±10.01*#54.99±9.06*#51.05±9.27*51.01±9.35*治疗后1个月58.98±9.87*#60.59±9.68*#54.27±10.24*55.98±9.87*治疗后3个月62.54±8.78*#62.83±8.78*#59.01±7.99*59.04±9.07*

2.3 不同治疗对患者肺功能影响的DID 效应分析：治疗后，患者FEV1/FVC、FEV1占预计分别上升1134.2%、1524.3%（P＜0.05），见表3。

表3 不同治疗对患者肺功能影响的估计结果

2.4 两组Muc5ac表达水平比较：见表4。

表4 两组Muc5ac表达水平比较（±s，μg/mL）

表4 两组Muc5ac表达水平比较（±s，μg/mL）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组治疗后3个月0.45±0.11*#0.50±0.12*例数46 46治疗前0.72±0.23 0.71±0.21治疗后1周0.62±0.15*#0.68±0.12*治疗后1个月0.52±0.13*#0.59±0.14*

3 讨论

黏液过度产生是慢阻肺的显著临床特征，杯状细胞是气道上皮中产生黏蛋白的主要细胞类型，合并慢阻肺者杯状细胞数量增加，黏液分泌过多。已知炎性细胞因子和γ-氨基丁酸（GABA）在内的多种因素的协调作用可引起黏液过量产生。屈直等[4]证实二陈汤合三子养亲汤能降低痰浊壅肺证AECOPD 患者气道黏液高分泌状态下所引起的“有形之痰”，减少Muc5ac 表达；屈飞等[5]发现清肺化痰汤组大鼠血清中Muc5ac mRNA 表达水平明显下调，并证实清肺化痰方能通过抑制EGFR 信号通路，调节Muc5ac分泌的表达，最终改善COPD模型鼠黏蛋白高分泌反应。本研究患者经清金化痰汤治疗后Muc5ac 水平改善更为明显，证实控制“痰”“热”的进一步生成与发展的重要性。清金化痰汤中甘草、黄芩、知母等中药有效成分能直接或间接减少Muc5ac 的分泌，进而抑制气道黏液高分泌状态。

痰易生难消是治疗慢阻肺的难点，痰伏于气道被认为是慢阻肺发生和加重的病理基础[6]，结合现代医学对慢阻肺病机的认识，推测痰饮伏肺的中医病理特征与现代医学气道炎症、黏液高分泌表达存在必然的联系。气道黏液高分泌持续存在可导致管腔狭窄，这种病理改变加重与肺功能下降显著相关，且增加气道功能衰竭的可能性。本研究中观察组治疗后各时间点肺功能水平显著改善，且DID 模型显示，治疗1 个月后，两组的治疗效应存在显著差异，进一步证实清金化痰汤对改善慢阻肺患者肺功能的优势。现代药理学研究表明，黄芩、栀子等药物能促进免疫细胞的吞噬作用，使气管、支气管上皮纤毛摆动加快，以扩张支气管平滑肌，改善肺功能。

综上所述，清金化痰汤能下调慢阻肺患者Muc5ac表达水平，快速改善肺功能，缓解临床症状而提高疗效。