益肾安神汤辅助治疗对围绝经期肝肾阴虚型失眠中医症状评分、睡眠质量的影响*

窦晨辉,付利然,汪慧青,彭书玲

[1.河南中医药大学第五临床医学院(郑州人民医院),河南 郑州 450000;2.广州中医药大学第二临床医学院,广东 广州 510405]

围绝经期是从卵巢功能开始衰退直至绝经后1年内的时间,可因性激素水平波动或减少导致一系列躯体及精神心理症状,通常表现为月经不规律,全身乏力,夜不能寐,情绪不稳定等[1]。失眠作为围绝经期常见的症状之一,发生率呈逐年递增趋势[2]。长期失眠的患者生活质量下降,增加心血管疾病的发生风险,故需要尽早给予围绝经期失眠的有效治疗[3]。既往临床以激素替代疗法为主,联合常规镇静药物,能够在一定程度上改善患者的症状,但长时间服用易形成药物依赖,增加患者癌症发生风险[4]。失眠属中医学“不寐”范畴,与心火旺、肾阴虚有关[5]。益肾安神汤具有益肾健脾、镇惊安神的功效,对改善患者失眠症状的效果尚可[6]。2022年1月—2023年1月,笔者观察益肾安神汤辅助治疗对围绝经期肝肾阴虚型失眠中医症状评分、睡眠质量的影响,总结报道如下。

1 一般资料

选择郑州人民医院就诊的围绝经期肝肾阴虚型失眠患者72例,采用摸球法随机分为治疗组和对照组。治疗组36例,年龄45～55岁,平均(50.33±3.27)岁;病程8～12个月,平均(9.92±1.42)月。对照组36例,年龄48～53岁,平均(50.56±1.52)岁;病程7～13个月,平均(10.17±1.99)月。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

符合《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》[7]中失眠相关标准。①入睡时间在30 min以上;②存在睡眠浅、多梦、易醒(>2次),醒后难以入睡,白天疲倦困乏等情形;③每晚睡眠时间不超过5 h;④上述症状每周出现3次以上,病程达1个月以上。同时符合《实用妇产科学》[8]中围绝经期综合征相关标准。①月经紊乱:周期不规则,经量减少或增多或闭经;②内分泌失调:促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)升高,雌二醇(estradiol, E2)降低。

2.2 中医辨证标准

按照《中医病证诊断疗效标准》[9]中绝经前后诸症之肝肾阴虚证及不寐之阴虚火旺证相关标准。主症:①月经紊乱;②入睡困难或眠浅易醒,醒后难入睡。次症:①烘热汗出;②五心烦热;③头晕耳鸣;④心悸不安;⑤口干少津;⑥健忘;⑦腰膝酸软。舌脉:舌红少苔,脉细数。具备主症及次症中的任何5项和舌脉即可诊断。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者;②前匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index,PSQI)评分>7分者;③年龄45～55岁者;④未合并其他内分泌疾病者。

3.2 排除病例标准

①有长期吸烟、酗酒习惯者;②失眠受外界因素影响更为显著者;③合并肝、肾功能障碍者;④存在造血功能障碍或血液系统疾病者;⑤不能接受中药汤剂治疗或对该研究所用药物存在过敏者;⑥合并精神类疾病者;⑦未按照医嘱服药或对药物有依赖性者;⑧正在接受其他治疗或参与其他临床试验者;⑨继发性失眠者。

4 治疗方法

对照组给予佐匹克隆胶囊(由天津华津制药有限公司生产,产品批号 20211112,7.5 mg/粒),7.5 mg/次,1次/d,晚上睡前服用;戊酸雌二醇片(由拜耳医药保健有限公司广州分公司生产,产品批号 20211007,1 mg/片),1 mg/次,1次/d,早餐后30 min服用。治疗组在对照组治疗基础上给予益肾安神汤,药物组成:生山药、百合、生地黄、酸枣仁、夜交藤各15 g,合欢皮、生知母、茯神、川芎、桑椹、山茱萸各10 g,龙齿20 g,甘草片6 g。1 d 1剂,水煎,早晚饭后30 min各温服200 mL。

两组均连续治疗4周判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 中医症状评分

对比两组治疗前后中医症状评分。参照《失眠障碍(不寐)中西医结合临床诊疗指南》[10],根据不寐肝肾阴虚型常见症状制定评分准则,主要包括睡眠不安、多梦、五心烦热、头晕耳鸣、咽干口燥、腰膝酸软6个症状。0分表示无症状;0～2分表示轻度症状;2～4分表示中度症状;4～6分表示重度症状。分数越高代表其症状越严重。

5.2 睡眠质量

对比两组治疗前后睡眠质量。在治疗前后分别采用匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index,PSQI)和多导睡眠图(polysomnography,PSG)评估睡眠质量。①PSQI量表。该量表由19个自评条目和5个他评条目构成,其中,第19个自评条目和5个他评条目不参与计分,将参与计分的18个自评条目组成7个成分(睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍),每个成分按0～3等级分别计0、1、2、3分。得分越高表示睡眠质量越差。②PSG。所有患者均采用多导睡眠仪(由北京杰富瑞科技有限公司生产,型号JFD5001)监测,进行整夜7 h以上的PSG检查,观察治疗前后的总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期及觉醒次数。

5.3 雌激素水平

对比两组治疗前后雌激素水平。分别在治疗前后抽取静脉血3 mL,以离心半径8 cm、转速2 500 r/min离心10 min,分离血清。采用酶联免疫吸附试验检测FSH、黄体生成素(iuteinizing hormone,LH)和E2。

5.4 不良反应

统计两组治疗后阴道出血、水肿、白带增多、乳房胀痛的发生情况,计算不良反应发生率。

6 疗效判定标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[11]。痊愈:症状基本消失,疗效指数≥95%,单次睡眠时间能够维持6 h以上。显效:临床症状改善效果显著,疗效指数75%～<95%,睡眠时间较治疗前有所延长。有效:临床症状改善,疗效指数30%～<75%。无效:临床症状无改善或加重,疗效指数<30%,单次睡眠时间≤2 h。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组疗效对比

两组对比,经χ2检验,χ2=4.57,P<0.05,差异有统计学意义。见表1。

表1 两组围绝经期肝肾阴虚型失眠患者疗效对比 例

8.2 两组治疗前后中医症状评分对比

治疗后,两组中医症状评分较治疗前均下降(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 两组围绝经期肝肾阴虚型失眠患者治疗前后中医症状评分对比 分,

8.3 两组治疗前后睡眠质量对比

治疗后,两组PSQI评分较治疗前降低(P<0.05或P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.05),见表3;PSG评分较治疗前升高(P<0.05或P<0.01),且治疗组高于对照组(P<0.05),见表4。

表3 两组围绝经期肝肾阴虚型失眠患者治疗前后PSQI对比 分,

表4 两组围绝经期肝肾阴虚型失眠患者治疗前后PSG对比 分,

8.4 两组治疗前后雌激素水平对比

治疗后,治疗组LH、E2水平较治疗前升高,且E2高于对照组(P<0.05),LH虽高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05);FSH水平较治疗前降低(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组围绝经期肝肾阴虚型失眠患者治疗前后雌激素水平对比

8.5 两组不良反应发生率对比

两组对比,经χ2检验,χ2=0.35,P>0.05,差异无统计学意义。见表6。

表6 两组围绝经期肝肾阴虚型失眠患者不良反应发生率对比 例

9 讨 论

失眠在围绝经期女性中发生率较高[12]。临床虽未明确围绝经期失眠的发病机制,但目前有研究认为该病的发生机制与患者自身激素水平、心理因素、情绪变化等因素关系密切[13]。西医学认为,失眠的病机主要与雌激素水平下降有关[14]。在围绝经期,女性因卵巢功能下降而雌激素分泌量随之下降,下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈调节作用丧失,导致促性腺激素分泌量异常,垂体功能过亢致使自主神经紊乱,同时伴随血管收缩失调也会对患者的睡眠产生影响[15]。

西医治疗围绝经期失眠多选择激素替代治疗联合镇静催眠类药物等,激素替代治疗能够减少夜间觉醒次数,改善睡眠质量,缓解抑郁、烦躁等不良情绪,但长期服用会增加发生妇科肿瘤的风险[16]。佐匹克隆属于速效催眠类药物,常规剂量下能够镇静催眠,松弛肌肉,延长患者睡眠时间,提升睡眠质量,减少患者夜间觉醒、早醒次数,对围绝经期失眠疗效尚佳。但在治疗一定时间后可能会形成药物依赖性或戒断综合征,与药物剂量及用药时间呈正相关,且断药后可能会发生反跳现象,甚至部分患者会罹患癫痫,故无法保证治疗的安全性[17]。针对拒绝药物治疗的患者也可选择非药物治疗法,借助认知疗法、睡眠限制或行为治疗等引导患者恢复正常的休息时间,但非药物治疗方法需要患者的高度配合,在临床具体实施中具有一定局限性[18]。

《素问·上古天真论篇》曰:“七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”围绝经期正是处于“任脉虚,太冲脉衰少”的状态,故可以将肾视为围绝经期疾病主要病位之一。《灵枢·邪客》曰:“阴虚,故目不暝。” 围绝经期肾之精气渐衰,精血亏虚,肝肾同源,肾水不足,不能滋养肝木,阴虚则火旺,热扰神明,神不安则夜不寐。故围绝经期失眠的治疗重点在于滋肾、补肝、宁心、安神。该研究所用益肾安神汤方中生地黄滋阴补肾;酸枣仁味甘、酸,性平,归心经,养心安神;百合清心除烦,宁心安神;生山药味甘,性平,补脾养胃,滋肾生津;桑椹味甘,滋阴补血,生津润燥;山茱萸归肝、肾经,补益肝肾;知母苦寒坚阴,能保虚火所致肺胃津伤;川芎调肝行气;夜交藤养心安神;龙齿镇惊安神;茯神宁心安神;合欢皮味甘,性平,归心、肝、肺经,解郁安神,活血消肿。合欢皮一味便是黄昏汤,取其黄昏即合的特性,有引阳入阴、交通阴阳之妙[19];甘草片调和诸药。全方共奏滋肾补肝、宁心安神之效 。

现代药理学研究表明,生地黄可通过调节视交叉上核中生物钟基因表达来改善失眠[20]。酸枣仁通过5-羟色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)及糖脂代谢等途径发挥镇静催眠活性,是治疗失眠最佳药物之一[21]。百合水提物可上调失眠模型大鼠不同脑组织中的5-HT 及其代谢产物5-羟基吲哚乙酸的含量,并减少引发失眠的兴奋递质多巴胺的含量,从而改善失眠模型大鼠的睡眠状况[22]。百合知母皂苷可有效减少小鼠的自发活动, 同时可以增加戊巴比妥钠阈下剂量引起小鼠入睡个数,延长戊巴比妥钠睡眠时间,同时随着剂量不断增加,其镇静催眠作用也同步增强[23]。夜交藤苷既可减少实验动物入睡时间,又能提高入睡率,具有明显的改善睡眠作用[24]。该研究结果显示,治疗后,治疗组中医症状评分更低(P<0.05),提示益肾安神汤治疗围绝经期失眠能够改善患者的临床症状;治疗组PSQI评分低于对照组(P<0.05),PSG评分高于对照组(P<0.05),提示益肾安神汤在改善睡眠质量方面效果良好。

研究[25]发现,健康女性体内分泌的雌激素E2能够促进女性第二性征发育;FSH能够促进女性卵泡的发育及成熟;LH能够促进女性排卵,形成促黄体激素。围绝经期失眠患者自身雌激素水平分泌不平衡导致自主神经与内分泌代谢紊乱,故改善内分泌失调可促进缓解其烦躁、多梦等症状。该研究结果显示,治疗后,治疗组LH、E2水平高于对照组,FSH水平低于对照组,但LH对比差异无统计学意义(P>0.05),证实在调节雌激素水平方面单一增加益肾安神汤的功效一般,虽然方中酸枣仁、桑椹及山茱萸均具有刺激机体雌激素分泌的作用,考虑可能与方中刺激雌激素分泌的药物用量较少有关。同时,常规治疗中使用的戊酸雌二醇片雌激素类药物经口服能够补充机体雌激素水平,常用于闭经、月经异常、功能性子宫出血等症状,临床也将其用于预防雌激素水平下降导致的骨质疏松、围绝经期女性综合征及晚期前列腺癌症,该药物的使用也可能对本研究中两组患者雌激素水平产生相似影响,造成数据对比差异无统计学意义。另外,两组不良反应发生率对比差异无统计学意义(P>0.05),证实在常规治疗的基础上增加益肾安神汤并未增加不良反应,安全性相对较高。由于中药在制作过程中尽可能以原材料入药,与西药相比,药物中化学制剂的添加量更少,对机体产生的毒副作用更低,适用于需要长时间治疗的疾病。

综上所述,在常规治疗基础上增加益肾安神汤辅助治疗围绝经期失眠,患者的睡眠质量有所提升,临床症状得到改善。