依托泊苷+顺铂同步放化疗联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期非鳞非小细胞肺癌的临床观察

盛源 汪涛

【摘要】  目的    探讨依托泊苷+顺铂同步放化疗联合卡瑞利珠单抗治疗局部晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效。方法    将2019年1月—2021年12月期间在罗田县人民医院接受治疗的68例局部晚期非鳞NSCLC患者作为研究对象，按治疗方式的不同分为联合组和对照组，各34例。对照组给予依托泊苷+顺铂同步放化疗治疗，联合组在对照组基础之上给予卡瑞利珠单抗进行辅助性治疗。对2组患者近期疗效进行评估，采用流式细胞术对2组患者诱导性T细胞（CD4+）、抑制性T细胞（CD8+）等T淋巴细胞亚群进行检测，采用发光免疫分析仪对2组患者血清癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平进行比较，记录不良反应总发生率。结果    治疗2个周期后，联合组患者近期有效率明显高于对照组（P<0.05）；治疗2个周期后，联合组外周血CD4+及CD4+/CD8+水平明显高于对照组（P<0.05）；治療2个周期后，联合组血清CA125、CEA水平均明显低于对照组（P<0.05）；2组患者不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论    依托泊苷+顺铂同步放化疗联合卡瑞利珠单抗可以提高局部晚期非鳞NSCLC患者近期疗效，提高患者免疫功能，改善肿瘤标志物水平，且不会增加不良反应。

【关键词】  局部晚期非鳞非小细胞肺癌； 依托泊苷； 顺铂； 卡瑞利珠单抗； 同步放化疗

Clinical observation of etoposide + cisplatin concurrent radiochemotherapy combined with caralizumab for locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer

Sheng Yuan，Wang Tao. The Luotian County People's Hospital，Luotian，Hubei   438600

【Abstract】  Objective    To investigate the clinical efficacy of etoposide + cisplatin combined with carlizumab in locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods    68 patients with locally advanced non-squamous NSCLC treated in our hospital from January，2019 to December，2021 were selected as the study objects and divided into 34 combined and control group.The control group was treated with etoposide plus cisplatin concurrent chemoradiotherapy， and the combined group received caralibizumab on the basis of the control group.Recent efficacy of the two groups was evaluated，cytometry to test T lymphocyte subsets including induced T cells （CD4+） and inhibitory T cells（CD8+） by flow cytometry，serum cancer antigen 125 （CA125） and carcincoembryonic antigen （CEA），the total incidence of adverse reactions was recorded. Results    After 2 cycles of treatment， the recent response rate of the combined group was significantly higher than the control group （P<0.05）， CD4+ and CD4+/CD8+ in the combined group（P<0.05）， and serum CA125 and CEA levels were significantly lower than the control group（P<0.05） between the two groups（P>0.05）. Conclusion    Eetoposide+cisplatin concurrent chemoradiotherapy combined with carizumab can improve the recent efficacy， immune function and tumor markers in patients with locally advanced nonsquamous NSCLC without increasing adverse effects.

【Key Words】  Locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer； Etoposide； Cisplatin； Carrelizumab； Concurrent chemoradiotherapy

中图分类号：R735.2        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）29-0015-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.29.005

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上，其中25%～40%属于局部晚期（Ⅲ期）。对于局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗，指南推荐予以根治性同步放化疗，对老年或伴有其他并发症或耐受性差的患者予以序贯放化疗。在根治性同步放化疗中，化疗方案主要是以铂类为基础的双药方案[1]。临床主要采用EP（依托泊苷/顺铂）、PC（顺铂/紫杉醇）治疗NSCLC [2]。依托泊苷是一种常见铂类化疗药物，其抗肿瘤效应主要是通过介导细胞周期来实现，单独使用效果欠佳，需要与其他铂类抗肿瘤药物联合使用[3]。依托泊苷+顺铂联合同步放化疗在治疗非鳞NSCLC患者中得到了使用，并取得了一定的臨床效果[4]。随着药理学发展，国内学者通过对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂的相关研究，研制了一种新型药物——卡瑞利珠单抗，其在恶性肿瘤治疗方面具有良好效果[5]。既往关于卡瑞利珠单抗研究主要集中在其联合卡铂+培美曲塞化疗治疗晚期NSCLC患者中[6]，但其应用在局部晚期非鳞NSCLC患者治疗中的报道较少，尤其是联合依托泊苷+顺铂同步放化疗。基于此，本研究对2组患者采取不同治疗方案，旨在进一步分析卡瑞利珠单抗在同步放化疗过程中的作用，为今后临床局部晚期非鳞NSCLC患者有效治疗方案的选择提供一定思路和建议。

1    资料与方法

1.1    一般资料    选取罗田县人民医院2019年1月—2021年12月期间收治的68例局部晚期非鳞NSCLC患者作为研究对象，按照治疗方式的不同分为联合组和对照组，各34例。对照组男性24例，女性10例；年龄32～64岁，平均年龄（52.14±4.44）岁；存在吸烟史19例；临床分期，Ⅲ A期14例、Ⅲ B期20例。联合组男性20例，女性14例；年龄33～65岁，平均年龄（53.65±4.87）岁；存在吸烟史18例；临床分期，Ⅲ A期16例、Ⅲ B期18例。2组患者性别、年龄、吸烟史、临床分期等一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），结果具有可比性。

纳入标准：经病理检查确定为局部晚期非鳞NSCLC；对患者和家属详细讲述2种治疗方案后，获到患者及其家属同意；患者生存期评估≥3个月；可以配合完成2个周期治疗。排除标准：合并其他恶性肿瘤；患有自身免疫系统疾病；对铂类化疗药物强烈过敏；（4）处于哺乳期或妊娠期。

1.2    方法    对照组给予依托泊苷+顺铂同步放化疗，三维适形放疗。患者取仰卧位进行 CT扫描并对形体进行标记，明确肿瘤靶区（GTV），临床靶区（CTV）、计划靶区（PTV）；当患者纵隔淋巴结出现侵犯时，治疗靶区需包含同侧肺门，使用90%等剂量线对PTV 95%区域进行包绕；双肺、脊髓、心脏受照剂量分别是V20≤25%、≤45 Gy、V40≤40%。采用多叶光栅技术进行治疗，6 MV X射线作为放射源，常规分割照射，2.0 Gy/次，5次/周，总剂量60～64 Gy。若患者出现锁骨上区淋巴结转移，可以给予10 MV X射线及电子线混合照射，将总剂量调整到65～70 Gy。同步给予依托泊苷+顺铂化疗，依托泊苷（齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20143143，5 mL/支）和顺铂（齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20073652，10 mg/瓶），均采取静脉滴注方式输入，剂量分别为50 mg/m2、75 mg/m2。治疗分5 d完成，以21 d为1个周期，连续治疗2个周期。

联合组在对照组基础之上给予卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S201190027，200 mg/瓶）进行静脉滴注辅助治疗，每次滴注剂量为200 mg，同样以21 d为1个周期，连续治疗2个周期。

1.3    观察指标    （1）治疗2个周期后，按照RECIST 1.1版[7]中对实体瘤疗效评判相关标准进行治疗效果评估，病灶完全消失为完全缓解（CR），病灶跟治疗前相比较少50%以上并且持续时间达到4周为部分缓解（PR），病灶跟治疗前相比减少幅度低于50%或者增加25%以下且持续时间4周为稳定（SD），病灶与治疗前相比增加25%以上为进展（PD）。近期疗效总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。（2）在治疗前及治疗2个周期后，2组患者空腹肘静脉采血15 mL，抗凝处理完毕，通过流式细胞术对诱导性T细胞（CD4+）及抑制性T细胞（CD8+）水平进行检测，并计算CD4+/CD8+水平。（3）在治疗前及治疗2个周期后，2组患者在空腹情况下肘静脉采血4 mL，进行高速离心分离血清，采用发光免疫分析仪对血清中癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）等肿瘤相关指标水平进行检测。（4）在治疗期间，统计2组患者胃肠道反应、肝肾损伤、神经系统损伤、骨髓抑制等不良反应总发生率。

1.4    统计学方法    采用SPSS 22.0统计学软件分析相关数据，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2    结果

2.1    2组患者近期疗效比较    治疗2个周期后，联合组近期总有效率为76.47%，明显高于对照组的52.94%（P<0.05），见表1。

2.2    2组患者免疫功能對比    治疗前，2组患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2个周期后，2组患者CD4+及CD4+/CD8+水平较治疗前均明显降低，但联合组明显高于对照组（P<0.05），见表2。

2.3    2组患者CA125、CEA水平比较    治疗前，

2组患者血清中CA125、CEA水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗2个周期后，2组患者血清中CA125、CEA水平较治疗前明显降低，且联合组相较于对照组明显降低（P<0.05），见表3。

2.4    2组患者不良反应对比    治疗期间，联合组患者胃肠道反应、肝肾损伤、神经系统损伤、骨髓抑制等不良反应出现情况与对照组相当（P>0.05），见表4。

3    讨论

早期NSCLC患者被诊断后，均可以通过手术来进行切除治疗，但是NSCLC早期症状太过于隐匿，所以大多数患者被确诊时均处于晚期阶段，早已错过了最佳治疗时机。晚期NSCLC患者预后及治疗效果极差。PD-1抑制剂因为有效期长、不良反应少等优点近些年被广泛应用于肿瘤免疫治疗中，在晚期肿瘤患者中所起到的作用明显优于传统铂类化疗药物[8]。

本研究结果显示，联合组近期疗效明显优于对照组，说明卡瑞利珠单抗联合依托泊苷+顺铂同步放化疗效果更好。在正常人机体中，T淋巴细胞亚群可以很好地反映细胞免疫功能，人体CD4+/CD8+水平越高代表免疫功能上升。在抗肿瘤免疫反应中，CD4+主要是通过分泌干扰素来发挥抗肿瘤功能，而CD8+可以对细胞直接造成杀伤[9]。T淋巴细胞功能会因为PD-1的抑制导致整个免疫系统受到影响，PD-1可以帮助肿瘤逃避免疫系统[10]。本研究结果显示，治疗2个周期后，联合组患者CD4+及CD4+/ CD8+水平均明显高于对照组。此研究结果与孙贝贝等[11]的研究结果存在相似之处。卡瑞利珠单抗属于免疫检查点PD-1抑制剂，可以靶向与淋巴细胞、自然杀伤细胞等表面PD-1受体结合，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，诱导T淋巴细胞活化，改变肿瘤免疫微环境，重建机体免疫功能，从而发挥抗肿瘤作用。分析本研究结果，原因可能在于卡瑞利珠单抗竞争性与PD-1受体结合，在很大程度上抑制了PD-1通路效应，大大降低了PD-1对T淋巴细胞活化的抑制作用，帮助机体重塑了免疫系统，增强了患者抗肿瘤免疫功能。

血清CA125、CEA是一种可以反映非鳞非小细胞肺癌负荷的肿瘤标志物，在肺癌患者体内水平均明显高于正常人，其变化可以间接反映出治疗疗效。对2组患者血清中CA125、CEA水平进行对比，发现治疗2个周期后，2组患者血清中CA125、CEA水平较治疗前明显降低，且联合组相较于对照组明显降低，与罗冠均[12]研究存在相似之处。结合本研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合治疗可以帮助患者重建免疫功能，提高抗肿瘤效果，更好地降低血清肿瘤标志物水平，对局部晚期非鳞NSCLC患者疗效更佳。2组患者不良反应比较差异无统计学意义，说明卡瑞利珠单抗在联合依托泊苷+顺铂同步放化疗过程中安全性良好，能提升患者免疫功能，明显改善肿瘤标志物水平，且未增加明显不良反应。

参考文献

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