贫血对晚期胃癌患者预后及生活质量的影响∗

王 玥，栗枭杰，吴朝旭，侯 丽

北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科，北京 100700

胃癌是我国高发肿瘤，国家癌症中心2019 年公布的数据显示胃癌在男性恶性肿瘤中发病率居第2 位，死亡率居第3 位，在女性恶性肿瘤中发病率居第5 位，死亡率居第2 位，严重威胁人民健康［1］。近20 年，我国胃癌生存率提高到20%以上，但5年生存率仍较低［2］，这与我国胃癌早期筛查相较于日本（＞50 岁）、韩国（＞40 岁）相对不完善有关，目前推荐在高风险人群中进行定期筛查［3］，由于早期诊断率低导致初诊时多处于进展期。晚期胃癌患者在我国胃癌患者人群中占较大比例，根治机会少，“带瘤生存”是这部分患者的常态。因此对晚期胃癌患者的长期管理迫在眉睫，以往对胃癌治疗效果的评价仅注重临床症状的改善和生存时间的延长，近年来，随着健康观的改变，越来越多的研究者强调需要关注患者生命质量改善情况。肿瘤相关并发症及治疗相关副作用与患者生活质量和预后相关。贫血是晚期胃癌常见并发症，是影响患者预后的因素之一，会严重影响患者生活质量，降低抗肿瘤疗效［4-5］。本研究从晚期胃癌患者生活质量和生存期入手探讨贫血对二者的影响。

1 胃癌与贫血

贫血是晚期胃癌患者常见并发症之一，发病率在30%～60%，我国1 项纳入1285 例胃癌患者多中心研究显示，63.2%的胃癌患者发生了不同程度贫血，以轻度贫血为主，达48.6%［6］。肿瘤分期越晚，合并放化疗等抗肿瘤治疗，贫血的发生率越高［7］，化疗是晚期胃癌患者主要治疗方式，贫血发生率更高。

胃癌伴贫血发生机制复杂，可以概括为：1）营养缺乏性贫血，胃是人体重要消化器官，胃切除术是贫血发生的高危因素［8］，与铁、叶酸、维生素B12代谢紊乱有关。胃癌术后患者贫血多为缺铁性贫血和巨幼细胞贫血，与胃分泌胃酸及内因子不足，影响铁、维生素B12吸收有关，给予铁剂、叶酸、维生素B12可纠正患者贫血［9-10］；另外，胃癌本身会导致患者胃酸及胃蛋白酶分泌异常，影响营养物质的吸收。2）肿瘤相关炎性因子，肿瘤患者在长期炎性刺激下，会导致干扰素γ、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）和组织坏死因子等炎性细胞因子的激活，一方面可抑制促红细胞生成素的产生［11］，另一方面通过影响铁调素导致铁代谢稳态失调，导致铁利用障碍。尤其是IL-6 可增加铁调素表达，从而抑制铁吸收，减少铁利用，形成功能性铁缺乏性贫血［12］；1项对888名未接受化疗患者临床资料研究提示，血红蛋白浓度与炎症标志物、铁调素、铁蛋白呈负相关，IL-6 是血红蛋白浓度的独立预测因子［13］。3）化疗相关贫血，化疗是胃癌患者重要治疗手段。骨髓抑制是化疗药物常见副作用，化疗药物的细胞毒性可促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致促红细胞生成素减少而引起贫血；此外，化疗还可通过引起味觉紊乱和恶心等消化道反应，减少必要营养物质摄入，导致血红蛋白产生减少。4）其他因素，急慢性出血也是胃癌贫血重要原因，研究表明，上消化道恶性肿瘤的急性消化道出血发生率约5%［14］，另外肿瘤相关炎症会导致溶血，红细胞破坏增多；肿瘤进展过程中，会出现肿瘤的浸润和转移，破坏骨髓，影响造血微环境。

2 贫血对晚期胃癌患者预后影响

2.1 贫血对预后的影响1 项纳入了60 篇血红蛋白水平或贫血与癌症生存相关的文献分析显示：与无贫血患者相比，癌症伴贫血患者总体死亡相对危险度增加了65%［15］，不同抗肿瘤手段下贫血均与较差的预后相关。

669 例获生存随访资料的胃癌患者术前有无贫血其生存时间存在显著差异［（23.9±1.7）个月VS（35.1±2.2）个月，P＜0.01］［16］，而且，研究表明术前贫血与伤口感染、呼吸系统感染、心血管疾病等术后并发症及较长的住院时间具有相关性［17］。对249名晚期胃癌患者血红蛋白水平与化疗疗效相关性研究指出，化疗后血红蛋白降低［HR=1.201，95%CI（1.002，1.400），P=0.047］是无进展生存期（progression-free survival，PFS）独立预后指标，而且血红蛋白在疾病进展患者中下降幅度更大，血红蛋白水平变化程度可能是预测疗效的生物标记物［18］。

贫血与不同化疗方案具有明显负相关。韩国1 项对511 例以5-氟尿嘧啶为基础的一线化疗晚期胃癌患者分析表明，贫血患者缓解率、PFS 和总生存期（overall survival，OS）显著降低，总体缓解率为35%，亚组分析表明，在Hb＜12 g/dL和Hb＜10 g/dL的患者中，客观缓解率分别为27%和9%，而且化疗前贫血与疾病进展和死亡风险密切相关，Hb≥10 g/dL 的患者进展风险降低了约77%，死亡风险降低了85%［19］。一线化疗失败后，50%患者选择进行二线或后续治疗，1项纳入725名接受二线化疗的患者中，基线血红蛋白低者OS 显著缩短。Cox 回归模型显示，血红蛋白水平是OS 的独立预后参数，二线化疗前血红蛋白低于9.8 g/L的晚期胃癌患者死亡风险是血红蛋白≥9.8 g/dL患者的2 倍［20］。张述等［21］对504 例晚期胃癌贫血患者预后的研究认为贫血是晚期胃癌患者独立预后影响因素，且贫血程度越严重，预后越差。

2.2 贫血对生存期的影响

2.2.1 方法 基于2016 年首都卫生发展科研专项“真实世界注册研究基础上的晚期消化道恶性肿瘤幸存者中医优势人群特征分析”，采用我国贫血分级标准［22］分析80 例Ⅳ期胃癌患者临床资料，患者入组时血红蛋白正常27例（33.75%），贫血53例（66.25%），其中轻度贫血37 例（46.25%），中度贫血15 例（18.75%），重度贫血1 例（1.25%），极重度贫血0例。分析贫血对80例Ⅳ期胃癌患者生存期的影响。

2.2.2 结果 患者确诊Ⅳ期后的生存时间为1.7～28.9 个月，平均Ⅳ期生存时间11.2个月，中位Ⅳ期生存时间11.6 个月。以患者入组时基线血红蛋白值分为轻度贫血组、中重度贫血组与非贫血组，非贫血Ⅳ期胃癌患者中位生存时间为16.7 个月［95%CI（13.298，23.502）］，轻度贫血Ⅳ胃癌患者中位生存期为12.7个月［95%CI（10.281，12.519）］，中重度Ⅳ期胃癌患者中位生存时间为9.0 个月［95%CI（4.361，10.839）］，差异具有统计学意义（χ2=11.214，P=0.004）。见图1。

2.3 中药暴露对贫血患者生存期的影响有研究指出中药是影响晚期胃癌患者OS 独立保护因素［23］。

2.3.1 方法 本研究入组患者均接受不同程度中药治疗，根据中药干预时间，以3个月为界，分为足量暴露组（3 个月以上）和非足量暴露组（不足3个月），分析中药暴露对贫血患者预后的影响。

2.3.2 结果 足量暴露组胃癌患者中位生存期为13.8 个月［95%CI（9.970，17.630）］，非足量暴露组胃癌患者中位生存期为7.6 个月［95%CI（5.223，9.977）］，差异有统计学意义（χ2=23.849，P＜0.01）。见图2。

图2 53例晚期胃癌合并贫血患者不同中药暴露下生存曲线

3 贫血对患者生活质量的影响

肿瘤患者在日常生活中承受心理、生理等各方面压力，具有相对较差的生活质量。曹霞等［24］利用世界卫生组织生存质量问卷，从生理、心理、独立性、社会关系、环境及精神支柱/宗教/个人信仰5 个领域评价胃癌患者生存质量，胃癌患者在总生存质量和健康状况方面与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），在躯体及心理等方面需要得到更好的关注。影响胃癌患者生命质量的因素众多，更好地提高患者生活质量需要根据相关影响因素采取针对性措施［25］。

贫血状态下，机体氧气供应不足，会对几乎所有器官产生不利影响。因此，贫血是一种多症状综合征。其中疲劳是主要症状，还可合并心悸、劳累性呼吸困难等心血管并发症，头晕、头痛等神经系统症状，厌食、恶心、消化不良等消化系统症状，以及合并女性月经问题等。这些症状都会影响患者的生活质量和身体健康状态［26］。越来越多证据表明，癌症患者生活质量下降与贫血显著相关。癌症疗法-贫血功能评估（FACT-An）是一种针对贫血对生活质量影响的量表，于1990 年代后期开发，专门用于癌症合并贫血的患者，是一个相对特异性的评估量表。KANURI 等［27］运用FACT-An 问卷评估生活质量，显示非贫血癌症患者积分高于贫血癌症患者（150 vs135，P=0.01）。血红蛋白水平与FACT-An 评分之间存在显著相关性，血红蛋白和生活质量之间存在线性相关性。SF-36 是一种通用的生活质量调查表，LIND 等［28］联合使用通用和特定生活质量工具评估肿瘤患者贫血与生活质量的关系，就通用SF-36 而言：更高的血红蛋白分数与更好的身体机能、社交功能及心理健康有关。疲乏是导致癌症患者生活质量降低的主要症状，血红蛋白升高可改善机体营养代谢和能量水平，从而可以更好地进行日常生活活动，足够的血红蛋白水平可以缓解与贫血相关的疲劳，研究表明，血红蛋白水平从11 g/dL 升高至12 g/dL 会最大程度改善患者生活质量［29］。

3.1 方法采用《肿瘤常见症状及中医症状调查量表》［30］评估晚期胃癌症状及对生活质量的影响。量表由两部分组成，第一部分是对患者临床症状的评估：在美国 M.D.Anderson 癌症研究中心制定的《MDASI 症状评估量表中文版》13 项症状基础上加中医常见10 项症状：疼痛、疲劳（乏力）、健忘、悲伤感、烦躁、苦恼、睡眠不安、嗜睡（昏昏欲睡）、口干、口苦、口腔溃疡、胃口差、恶心、呕吐、便秘、腹泻、气短、咳嗽、咯痰、心慌、出汗、手足心热、麻木感23个症状，涵盖心血管、消化、呼吸等多系统肿瘤患者常见症状。第二部分研究肿瘤症状妨碍生活的程度，包括一般活动、情绪、工作（包括家务劳动）、与他人关系、走路及生活乐趣6个方面。

3.2 结果

3.2.1 量表第一部分统计结果 贫血组与非贫血组患者前5 位总体症状相同。贫血组及非贫血组在乏力、胃口差程度方面比较差异有统计学意义（P＜0.05）。可见，胃癌合并贫血患者的临床症状较非贫血患者严重，其中疲劳对生活质量影响最大。疲劳不仅是贫血的常见症状，还是肿瘤患者的常见症状，有研究发现，接受化疗的肿瘤患者与接受放疗或未接受治疗的患者相比，疲劳表现更明显［31］。见表1—2。

表1 两组患者MDASI-TCM症状发生情况［n（%）］

表2 两组患者临床症状积分变化比较（xˉ±s）分

3.2.2 量表第二部分统计结果 贫血组更多患者表示临床症状对走路有影响；两组生活乐趣、走路、与他人关系3 方面比较有差异，一般活动、情绪、工作方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者症状妨碍生活程度情况比较［n（%）］

4 讨论

基于80 例晚期胃癌患者临床资料分析显示，晚期胃癌合并贫血患病率高，达66.25%，与患者预后、生活质量呈负相关。中药暴露对晚期胃癌合并贫血预后影响显示，足量中药暴露可改善晚期胃癌合并贫血的生存期，由于缺少对患者足量中药干预后血红蛋白数据，因此无法统计中药暴露后患者血红蛋白改变情况。脾胃为后天之本，主运化，为气血生化之源。《灵枢·决气》篇载：“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”，中焦脾胃受纳运化水谷精微，是血液化生的基础。中焦脾胃虚弱，生血乏源，运化无力，进一步影响气血运行，由虚致瘀，可见神疲乏力、面色萎黄、形体消瘦等气血亏虚之证。另一方面，脾主统血，《血证论·脏腑病机论》载：“血之营运上下，全赖乎脾，脾阳虚则不能统血，脾阴虚又不能滋生血脉”。脾统血功能主要通过脾气充足，气的固摄作用实现，气虚失摄出现便血等出血症状。彭涛等［32］将80 例胃癌合并贫血患者随机分为对照组（琥珀酸亚铁片）和治疗组（归脾汤），2 月后治疗组血红蛋白、红细胞与同期对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），同时可提高患者免疫功能。提示中医药可能通过提高患者血红蛋白水平改善患者预后，是其可能的作用靶点。

足量中医暴露提高患者生存期可能与提高患者血红蛋白水平相关，但需在之后的临床研究中进一步完善。

肿瘤相关性贫血发生率高、发生机制复杂，贫血会导致多系统疾病，与非贫血患者比较，肿瘤合并贫血患者具有预后不良、临床症状严重、生活质量差等特点。输血、补充造血原料及促红细胞生成素类药物治疗是肿瘤相关性贫血的重要手段，不同治疗手段在提高患者血红蛋白水平的同时也伴随相关副作用。中医药在肿瘤相关贫血的治疗中显示出独特优势，不仅体现在血红蛋白、免疫功能等实验室客观指标改善方面，而且对改善患者疲乏、纳差等临床症状有独特作用［33］。

晚期胃癌患者基本丧失根治机会，化疗、靶向等综合治疗占重要地位。肿瘤治愈并不是晚期胃癌患者的治疗目标，“带瘤生存”状态下生命长度和生命质量的平衡是患者、医护及社会各界共同考虑的问题，探讨晚期肿瘤患者长期管理新模式迫在眉睫。对于晚期胃癌患者而言，生存期相对较短，医生需要在癌症治疗与患者健康之间找到平衡点，在临床工作中进行进一步探索。