小剂量低分子肝素钙联合利伐沙班对高龄骨折患者围术期缺血卒中的预防作用

赵 旭

( 辽宁省海城市中心医院, 辽宁 海城 114200 )

骨折是临床常见病症之一,多由直接暴力或间接暴力引起,多见于老年人群。 老年人由于髋周肌群发生退变、骨质疏松及反应迟钝等因素影响,无需过大暴力,如下肢扭转、床上跌下等,甚至可于无明显外伤情况下均可发生骨折[1-2]。 目前,临床多采用手术方案治疗高龄骨折患者,但患者由于年龄增长,身体机能发生退化,而手术治疗后需经历较长时间的恢复期,极易发生下肢深静脉血栓(Deep vein thrombosis,DVT),若防治不及时,可导致肺栓塞,甚至死亡[3]。 此外,缺血卒中也是高龄骨折患者常见并发症,为预防缺血卒中发生,临床多给予抗血小板药物,但对于手术治疗患者通常需停用抗血小板药物,由此导致缺血卒中风险增加[4]。 因此,采取有效、安全治疗方案,以预防缺血卒中发生,降低DVT发生风险,极为重要。 低分子肝素钙是临床应用较为广泛的药物之一,不仅可诱导纤维蛋白溶解,还可对血小板凝聚产生预防作用。 利伐沙班是一种口服型药物,属于抗凝药物Xa 因子抑制剂的一种,多用于治疗静脉栓塞,可通过对Xa 因子合成产生抑制作用,以达到预防血栓形成目的,疗效较为理想,不仅使用方便,且生物利用度高[5]。 由此,对于手术患者特别是骨外科手术如髋关节置换术、腰椎手术及膝关节手术患者,在防治血栓栓塞型疾病时,低分子肝素钙联合利伐沙班被广泛应用于临床,可降低DVT发生风险。 但2 种药物联合用药是否可作为高龄骨折患者围术期缺血卒中的二级预防药物,仍有待进一步研究。 基于此,本研究选取80 例高龄骨折患者,探讨低分子肝素钙联合利伐沙班用于高龄骨折患者预防围术期缺血卒中的作用,报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取我院2019 年5 月—2021 年5 月收治的80 例骨折高龄患者,按随机数字表法分组,各40例。 对照组(40 例)男24 例,女16 例;年龄70 ～86 岁,平均年龄为(76. 25 ±3. 14)岁;骨折类型:股骨粗隆间骨折14 例,股骨颈骨折16 例,其他10 例。 观察组男23 例,女17 例;年龄71 ～88 岁,平均年龄为(77. 12. 44 ±3. 32)岁;骨折类型:股骨粗隆间骨折15 例,股骨颈骨折15 例,其他10 例。 2 组患者基本资料比较(P＞0. 05)。 所有患者及家属知情同意,本研究经院医学伦理委员会批准。 (1)纳入标准:①高龄患者(年龄≥70 岁),无DVT;②均行内固定术治疗;③需抗凝治疗;④头部CT 可见无症状性脑梗死,或有明确缺血性卒中史,需行缺血卒中2 级预防;⑤病历资料完整。 (2)排除标准:①存在手术禁忌证者;②合并精神系统疾病者;③合并凝血功能障碍者;④合并恶性肿瘤者;⑤合并严重心肝肾功能不全者。

1.2 方法

所有患者均行内固定术治疗。 对照组给予低分子肝素钙(国药准字H20060191,深圳赛保尔生物药业有限公司)治疗,剂量为0.4 mL/次,于术后10 小时经腹壁皮下注射给药,每天1 次,连续治疗12 天。观察组给予低分子肝素钙联合利伐沙班(Bayer Pharma AG,国药准字J20180075)治疗,低分子肝素钙用药方法、时间及剂量同对照组,利伐沙班剂量为10 mg/次,每天1 次,连续治疗12 天。

1.3 观察指标

观察指标如下:(1)缺血卒中。 记录患者围术期缺血卒中发生情况,计算缺血卒中发生率。 (2)DVT。 治疗后7 天、15 天开展双下肢血管超声检查,诊断是否发生DVT,计算DVT 发生率。 (3)实验室指标。 治疗前后采集患者5 mL 空腹静脉血,30 分钟内对血液标本进行离心处理,设备选用KS50R 型离心机,2 000 r/min离心10 分钟。 采用C2000 -A 型全自动凝血分析仪测定血清纤维蛋白原(FIB)水平,同时测定凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT);以免疫比浊法测定血清D-二聚体(D-D)水平;以酶联免疫吸附法测定血清可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM -1)、脑钠肽前体N-末端肽(NT -proBNP)、基质金属蛋白酶-9(MMP -9)水平;采用LBY -N68 型自动清洗旋转式黏度计测定全血高/中/低切黏度。

1.4 统计学分析

数据经SPSS19.0 软件分析,计量、计数资料分别用()、%表示,分别经t、χ2检验,P＜0.05则表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组DVT 及缺血卒中情况对比

缺血卒中发生率比较,对照组发生1 例缺血卒中,观察组未发生缺血卒中,2 组比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后7 天、15 天DVT 发生率比较,观察组分别为2.50%、5.00%,均低于对照组的20.00%、27.50%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2 组DVT 及缺血卒中情况对比(n,%)

2.2 2 组凝血功能指标水平对比

治疗前2 组APTT、PT、TT 及FIB 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);2 组治疗后APTT、PT 及TT 水平较同组治疗前更高,FIB 水平较同组治疗前更低(P＜0.05);观察组治疗后APTT、PT 及TT 水平较对照组更高,FIB 水平较对照组更低(P＜0.05)。见表2。

表2 2 组凝血功能指标水平对比(,n=40)

表2 2 组凝血功能指标水平对比(,n=40)

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2.3 2 组血清学指标对比

治疗前2 组D-D、MMP-9、NT-proBNP 及sVCAM-1 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);2 组治疗后D -D、MMP -9、NT -proBNP 及sVCAM-1 水平较同组治疗前更低(P＜0.05);观察组治疗后D-D、MMP -9、NT -proBNP 及sVCAM -1 水平较对照组更低(P＜0.05)。 见表3。

表3 2 组血清学指标对比(,n=40)

表3 2 组血清学指标对比(,n=40)

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2.4 2 组血液流变学指标对比

治疗前2 组RBV 高切、RBV 中切及RBV 低切水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);2 组治疗后RBV 高切、RBV 中切及RBV 低切水平较同组治疗前更低(P＜0.05);观察组治疗后RBV 高切、RBV中切及RBV 低切水平较对照组更低(P＜0.05)。 见表4。

表4 2 组血液流变学指标比较(,mPa·s,n=40)

表4 2 组血液流变学指标比较(,mPa·s,n=40)

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3 讨论

3.1 高龄骨折患者围术期与缺血卒中的关系

高龄骨折患者围术期指从确定手术治疗时起,直至与这次手术相关的治疗基本结束,包括手术前、手术中及手术后的一段时间,约在术前5—7 天至术后7—12 天。 既往研究发现[6],高龄骨折患者围术期易发生脑卒中。 围术期脑卒中即于围术期新发生的脑卒中,包括出血性卒中与缺血性卒中,高龄骨折患者围术期脑卒中常见为缺血性脑卒中,且多数患者缺血卒中发生于术后1 周内。 围术期缺血性脑卒中是外科手术尤其是骨折手术最为严重的一种并发症,虽然近年医疗技术不断发展,不仅手术技术得到完善,麻醉技术也不断提高,且围术期对患者护理水平得到提升,使得骨折疾病患病率、病死率下降,但围术期缺血卒中事件并未明显减少,潜在原因可能是由于高龄骨折手术患者的动脉硬化程度较重。 分析骨折围术期缺血卒中的发病机制,目前临床尚未完全明确,可分为与患者相关因素、与手术相关因素2 种类型,目前文献所报道围术期缺血卒中的危险因素中,与患者相关的危险因素相较于手术更多,包括高血压、慢性阻塞性肺疾病、女性、高龄、既往脑血管疾病病史,如卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)、外周血管病、糖尿病、肾功能不全、冠状动脉性心脏病(术前6 个月内心肌梗死病史)、透析、吸烟、颈动脉狭窄及术前停用抗凝药物等,而与手术相关的危险因素包括手术时机(急性期或择期)、麻醉方法(局麻或全麻)、手术类型、手术时间、术中并发症如心脏节律改变或心律不齐、高血糖及血液丢失等[7-8]。 外科手术与围术期缺血卒中发生密切相关,一般来说,普通外科手术的围术期缺血卒中发生率为1%。 对于外科手术患者,围术期发生缺血卒中可直接增加患者病死风险,以不同手术类型为依据,各种文献报道的心脏及血管手术的死亡率为22%,而非心脏手术患者的围术期缺血卒中发病率虽然较低仅有0.7%,但死亡率高达18% ～26%[9-10]。 由此可见,即便行手术治疗的骨折患者于围术期发生缺血卒中的风险较低,但一旦发生缺血卒中,死亡率处于较高水平。 现阶段国外对于高龄骨折行手术治疗患者于围术期发生缺血卒中的研究集中于综述性报道,而国内鲜有报道,总体来说,国内外均缺乏系统性研究。 对于高龄骨折患者来说,其接受手术治疗的围术期一旦发生缺血卒中,病情较轻者可遗留肢体运动、言语障碍,严重者可致死,进而对治疗效果及后期恢复产生严重影响[11]。 此外,手术创伤、疼痛促使患者长时间处于应激状态,极易诱发缺血卒中,对单纯缺血卒中患者可采用抗凝药物,但在骨折创伤情况下部分药物无法使用,这也增加了患者围术期缺血卒中的发生风险。 由此,对高龄骨折患者,需给予预防治疗,以避免围术期缺血卒中发生。 以往2 级预防多采用阿司匹林等药物治疗,但内固定术实施后,为降低出血风险,需停用阿司匹林,由此需探索其他治疗高龄骨折术后患者的有效方法。

3.2 高龄骨折围术期缺血卒中的预防

目前已有的缺血卒中二级预防指南中,临床干预涉及集中于非手术人群,而对于手术人群尤其是骨折、高龄人群,围术期缺血卒中如何开展二级预防并未有专门的指导或共识。 考虑到患者存在出血风险,一般情况下用于预防缺血的药物如阿司匹林等无法用于高龄骨折患者,且这类患者常合并多种内科疾病,且内科并存症病情较为复杂,以上一系列原因导致原本需给予二级预防的高龄骨折患者,于围术期处于卒中风险高发状态。 在缺血卒中的二级预防中,多项指南均提出抗血小板治疗,并推荐使用阿司匹林,但考虑到出血风险,无论是教科书,还是各类骨科手术治疗共识,均建议对该类患者在手术前≥7 天停用抗血小板药物。 由此,需探寻一种适用于高龄骨折患者的有效、科学的围术期缺血卒中药物预防方法。 《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[12]要求针对下肢骨折或骨折卧床患者,需给予抗凝药物治疗,从而预防DVT。 虽然《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》[13]中并未将口服抗凝药物推荐作为首选预防短暂性脑缺血发作、非心源性脑卒中的药物,但一项研究将阿司匹林与华法林用于脑卒中复发预防中发现,药物对预防复发及死亡并未有统计学差异。 因此,对于高龄骨折行手术治疗患者,无法使用抗血小板治疗,使得抗凝治疗成为首选。 虽然动脉与静脉的血栓发生机制有着一定相似性,但并不完全相同。 对于动脉系统(卒中)的抗栓治疗,临床多给予抗血小板治疗,于特殊情况下才与抗凝联合治疗,但对于机体处于高凝状态的情况,尤其是因创伤或手术所致高凝状态,抗凝治疗是必要的,不仅可对静脉系统血栓形成有着治疗作用,还可抑制动脉系统的血栓形成。此外,抗凝治疗还可对缺血卒中发作起到预防作用,并预防DVT。 为避免高龄骨折患者于围术期发生缺血卒中,临床对于抗凝药物的选择十分慎重,华法林用于预防治疗,虽然具有一定疗效,但存在较高的出血风险,需频繁采血进行化验,且个体剂量存在较大差异,无法作为首选抗凝药物。 相比较而言,低分子肝素钙可弥补以上不足,疗效更为确切。 利伐沙班作为抗凝药物的一种,可对Xa 因子产生抑制作用,从而达到抗凝效果。 Xa 因子是凝血酶形成过程中,内外源通路的一个共同交叉点,利伐沙班用于治疗可对Xa 因子产生选择性抑制作用,以此阻断凝血酶生成,其所发挥的抗血栓形成作用更为高效、安全。由此,对于高龄骨折行手术治疗患者,低分子肝素钙联合利伐沙班可为预防该类患者围术期缺血卒中提供新方向与新方法[14]。

3.3 低分子肝素钙联合利伐沙班对高龄骨折围术期缺血卒中的效果

本研究中,与对照组比较,观察组治疗后7 天、15 天DVT 发生率均更低,证实联合用药的有效性。FIB、APTT 及PT 等均是准确反映机体凝血功能的重要指标,其中PT 可用于对外源性凝血功能评估,而APTT 多用于内源性功能评估,二者联合检测可准确反映机体凝血系统是否发生障碍及其障碍程度。FIB 属于急性时相蛋白的一种,机体凝血过程中产生的主要蛋白质即为FIB,与上述凝血指标联合检测,可准确判断凝血机制状态。 本研究发现,治疗前2 组APTT、PT、TT 及FIB 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);观察组治疗后APTT、PT 及TT 水平较对照组更高,FIB 水平较对照组更低(P＜0.05),提示低分子肝素钙联合利伐沙班用于预防治疗,可促进凝血功能改善。 分析原因,利伐沙班是Xa 因子抑制剂的一种,用药后可快速阻断Xa 因子活性位点,对凝血酶合成产生抑制作用,以达到预防血栓目的。低分子肝素钙是临床广泛使用的抗凝药物,可抑制凝血酶与凝血活性因子Xa(FXa)。 相比较而言,利伐沙班用于预防治疗的生物利用度高于单一使用低分子肝素钙,且前者的不良反应更少,用药并无明显局限性。 而两药联用则可发挥协同作用,发挥出各自优势,有利于凝血功能改善。 对于行内固定术治疗的高龄骨折患者,由于术中需取仰卧位,可加大患者腹压,对自主神经产生刺激,以此促进血管收缩,对静脉回流产生阻碍,血液流速由此变缓,而手术过程中部分操作可能改变机体血液成分,以上因素均可导致术后患者血液黏度升高,进而增加血栓形成风险。 本研究发现,观察组治疗后RBV 高切、RBV中切及RBV 低切水平较对照组更低(P＜0.05),提示联合治疗可降低血液黏度,促进血液流变学改善,以此降低DVT 发生率。 本研究中对于缺血卒中发生率的统计,2 组并无统计学差异(P＞0.05),但相比较来说,观察组未发生缺血卒中,而对照组发生1 例,仍说明该用药方案对于缺血卒中有着一定预防效果,而无统计学差异,考虑可能与样本量选取较少有关。 对高龄骨折的进一步分析,考虑可能是由于利伐沙班具有较高的选择性,不仅可抑制凝血因子Xa,还可阻断内外源凝血途径,以此达到抗凝效果,减少或避免缺血卒中情况发生。 此外,利伐沙班具有较高的生物利用度,无需开展实验室监测,以患者体质量为依据,仅可灵活调整药物剂量,半衰期较短,用药后不良反应如血小板减少、出血等发生率较低,多数患者可耐受,因此用药安全性更高。 机体一旦发生炎症反应,促炎症反应因子表达明显提高,使得病灶部位大量炎症因子聚集与活化,进而加重脑神经损伤[15-16]。 血清MMP-9、D-D 等炎性因子水平升高,可反映脑组织神经损伤程度,而患者一旦发生脑部细胞功能障碍,脑血管可迅速发生扩张,使得NT-proBNP 大量进入血液,进而提高血清NT-proBNP水平;sVCAM -1 属于免疫球蛋白超家族成员,可对细胞胞质、基质及细胞间黏附产生促进作用,参与炎性细胞的趋化作用,加重机体炎症反应。 本研究结果显示,观察组治疗后D -D、MMP -9、NT -proBNP及sVCAM-1 水平较对照组更低(P＜0.05),提示低分子肝素钙联合利伐沙班治疗,可下调炎性因子表达。 分析原因,利伐沙班用药后可迅速发挥出抗血小板聚集作用,以避免血栓形成,同时具有一定的抗氧化作用,可对脑组织血流再灌注产生促进作用,以降低血清炎性因子水平,调节缺血卒中的抗炎效应,由此加快抑制脑内炎症反应。

综上所述,高龄骨折患者应用小剂量低分子肝素钙联合利伐沙班治疗,可有效预防围术期缺血卒中发生,改善患者凝血功能,下调炎性因子表达,促进血液流变学改善,并减少DVT 发生。