肌肉减少性肥胖在癌症中的研究进展

彭磊，朱克祥

1.730000 甘肃省兰州市，兰州大学第一临床医学院

2.730000 甘肃省兰州市，兰州大学第一医院普外科

癌症是世界性的医疗健康挑战。在中国，癌症的5年生存率仅有40.5%，严重威胁人民健康，并造成社会的沉重负担［1］。尽管近年来对于癌症的治疗，特别是免疫治疗和辅助化疗已经得到优化，但癌症患者的预后仍然不甚理想，治疗相关的不良事件（AEs）、化疗毒副作用以及术后并发症的发生可能导致生活质量下降［2］。因此，确定新的预后因素对于改善癌症患者的治疗和预后至关重要。

肌肉减少症是一种使人衰弱的疾病，其特征是肌肉质量、肌肉力量下降和肌肉功能的丧失，导致功能受损和身体功能下降，肌肉减少症在癌症患者中非常普遍［3］。据报道在与包括胃癌在内的几种恶性肿瘤（尤其是合并肥胖的患者）中的化疗毒副作用增加和预后不良有关［4］。随着肥胖在世界范围内的流行，其与肌肉减少症间的关联越发紧密。最近，肌肉减少性肥胖（sarcopenic obesity，SO）的新概念被提出，定义为肌肉减少症和肥胖的结合，正如ROUBENOFF［5］所描述的“两种流行病的融合”。而且，越来越多的证据表明，SO 可能提示癌症患者预后不良，并且是化疗毒副作用和术后并发症的预测影响因素［6-7］。SO 也与代谢综合征密切相关，与单纯肥胖或肌肉减少症相比，其代谢紊乱和死亡率的风险更高［8］。事实上，与SO 相关的负面临床结果包括更高的剂量限制毒性风险、手术并发症、身体残疾和更短的生存期［9］。2022年2月欧洲临床营养与代谢学会（ESPEN）和欧洲肥胖研究学会（EASO）的专家组成员对SO 的相关研究进行了系统评价，并共同发布了《肌肉减少性肥胖的定义和诊断标准共识》［10］。本综述的目的是对SO 的定义、作用机制、与癌症的临床相关性及预防的最新进展进行概述。

本文文献检索策略： 以“cancer/carcinoma”“sarcopenia”“obesity”“sarcopenic obesity”“Prognosis”为英文关键词检索PubMed、Medline、Web of Science；以“癌症”“肌肉减少症”“肥胖”“肌肉减少性肥胖”“预后”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台及中国生物医学文献服务系统。检索时间为建库至2023-02-10。纳入标准：已发表的文献，优先选择高质量期刊文献；排除标准：（1）数据信息少、重复发表或无法获得全文的文献；（2）质量差的文献。

1 SO 的定义及诊断标准

根据ESPEN 和EASO 发布的《肌肉减少性肥胖的定义和诊断标准共识》，SO 被定义为一种肌肉减少症和肥胖并存的临床和功能性疾病，其特征是脂肪含量高和骨骼肌质量降低及骨骼肌功能低下［10］。尽管已知这两种情况都与癌症患者的预后及代谢紊乱有关，但关于该组合在何种程度上产生协同效应以及SO 本身是否可以被认为是一种综合征仍存在争议，且目前尚无统一的诊断标准和临界值［11］。

身体成分分析在评估和诊断SO 方面至关重要，目前已经开发了多种身体成分分析技术，包括生物电阻抗分析（BIA）、双能X 射线吸收法（DXA）、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等［12］。虽然DXA和BIA 被认为是评估肌肉质量的金标准方法，但由于其价格昂贵，不适用于临床研究。而CT 被广泛用于癌症患者的诊断及分期，而且可以直接分析身体成分，不需要患者接受额外的辐射剂量和检查时间［13］。因此基于CT 的身体成分分析被广泛应用于SO 与癌症的研究领域。研究发现，第三腰椎（L3）单个CT 切片上的总骨骼肌组织面积（TAMA）、内脏脂肪组织（VFA）面积与全身骨骼肌面积和脂肪组织面积密切相关，因此，常利用L3平面的CT 图像来客观测量肌肉和脂肪组织面积评估或诊断SO［14］。

目前SO 的诊断方法尚无统一标准，现有文献主要有两种方法，一种是分别对肌肉减少症和肥胖两种疾病单独自主定义，当两者并存时诊断为SO［15］。根据先前的研究，通过患者的CT 图像计算L3水平的总骨骼肌组织面积（TAMA），并将TAMA 除以身高的平方得到骨骼肌指数（SMI）作为评估肌肉减少症的指标［16］。并且由于男性和女性身体成分存在显著差异，提出了定义肌肉减少症的性别特异性SMI 临界值（西方人群：男性和女性分别为52.4、38.5 cm2/m2［16］；东方人群：男性和女性分别为36.2、29.6 cm2/m2［17］）。肥胖的临界值也有所差异，大多数研究将BMI＞25 kg/m2定义为肥胖［18］，部分研究中的临界值设定为BMI＞30 kg/m2［19］。此外，一些研究定义了自己的临界值［8］。

另一种诊断方法则是将L3水平的VFA 与TAMA 的比率作为诊断SO 的单独指标，该比率可以在不考虑总体质量的情况下强调不成比例的内脏脂肪含量和肌肉质量［7，19］。虽然目前在脂肪量测量方面没有方法论上的共识，但与癌症患者的高脂肪量（内脏肥胖）相比，BMI 与长期结局和预后之间的关联较弱［20］。因此，越来越多的研究在定义癌症患者的SO 时引入了脂肪量或内脏脂肪量，而不是通过BMI 进行评估［6，21］。JANG 等［19］将VFA/TAMA＞3.2 定义为SO，发现在284 例接受手术治疗的胰腺癌患者中，SO 发病率为29.6%，并且与炎症状态增加相关的SO 是术后胰瘘（POPF）的高度预测因素。有研究将VFA/TAMA 的临界值定为2，当VFA/TAMA＞2 时定义为SO，其特征是内脏脂肪含量高，肌肉利用率低，与胰腺癌患者的术后死亡率、术后胰瘘和总体生存率（OS）等预后有关［22］。

虽然目前不同研究对于SO 的诊断、定义和临界值设定存在明显差异，很大程度上限制了对于研究结果的分析、比较和解释，但大多数研究证明SO 是癌症患者的负面预后因素。

2 SO 与癌症之间的相互作用机制

SO 的发病因素复杂，包括衰老、不当的生活方式（久坐不动、饮食不当、缺乏运动）、炎症、急慢性疾病和癌症等合并症。同时，肌肉质量的减少及功能的丧失与脂肪蓄积的双重压力也会导致癌症患者出现虚弱、残疾、代谢性疾病、术后并发症、化疗剂量限制毒性等并发症，从而导致患者的不良预后［11，23］。

癌症与SO 的相互作用机制目前尚不明确，以下几个因素可能导致进行性的脂肪代谢和骨骼肌改变，从而导致PC 患者中的SO，如图1所示。

图1 癌症与肌肉减少性肥胖之间的相互作用Figure 1 The interaction between cancer and sarcopenic obesity

首先，癌症患者常存在食物及营养摄入不足，同时由于癌症的影响，大部分患者的体力活动会减少，两者均会使肌肉萎缩［24］。其次，癌症的治疗可能会促进炎症细胞因子的释放，不仅能促进肌肉蛋白降解，还会减少其合成，导致胰岛素和瘦素抵抗，造成肌肉减少的同时加剧脂肪沉积。另一方面，肌肉萎缩和丢失会加剧胰岛素抵抗。此外，胰岛素抵抗、肌肉损失以及体力活动的减少会导致脂肪代谢改变，脂肪代谢的改变又会影响炎症因子的释放［25-26］。最近的研究表明，癌症及其治疗可能会造成红细胞损害而导致贫血，降低骨骼肌组织的血液供应，从而使肌肉萎缩和丢失［27］。最后一个可能因素是癌症导致的体内各种激素的变化，这些激素影响骨骼肌和脂肪组织的合成与分解代谢，是癌症患者SO 发生、发展的重要因素之一［28］。综上所述，SO 和癌症之间的相互作用是一个复杂的生理、病理过程，脂肪组织和骨骼肌与癌组织在多个代谢水平上相互作用，形成恶性循环。SO 不仅通过调节与癌症相关的代谢紊乱来影响总体结果，而且还可能直接促进癌症的发生和进展，最终导致患者的不良预后。

3 SO 对癌症患者的临床影响

肥胖本身会给癌症带来许多负面影响［29］。同时，肌肉减少症也会增加癌症患者的全身性炎症，从而降低总生存期（OS）并增加术后并发症发病率［30］。由于肌肉减少症和肥胖的负担结合在一起，SO 对健康结果的影响更差，甚至是累积效应［9］。研究显示，肌肉减少症的肥胖个体的虚弱和残疾风险显著高于具有相似肌肉改变的非肥胖个体［31］。这可能看起来与所谓的“肥胖悖论”相矛盾，但这意味着当肥胖与肌肉减少症结合时，肥胖并不能降低慢性疾病相关的死亡率和改善癌症患者的预后，相反，SO对癌症患者的临床影响多是负面的［15］。在多种癌症中，SO 对于术后并发症、化疗毒性及总体生存率有着显著影响。

3.1 SO 对术后并发症的影响

完整的手术切除是治愈癌症患者或延长其生存期的唯一方法。但癌症患者的手术创伤常较大，术后并发症发生率较高，这可能导致术后护理升级（例如二次手术、转移到重症监护病房等），严重时甚至危及患者生命［32］。最近越来越多的证据表明，身体成分可以预测接受手术治疗患者的临床结局，并且其预测价值比体质量或BMI总体变化的预测价值更准确。例如SO 对胰腺癌术后的并发症具有更高的预测价值，因为脂肪组织的内分泌活性及骨骼肌质量减少和功能降低可能与癌症激素样机制协同作用，促进炎症和蛋白质消耗，从而影响患者术后并发症的发生和预后［33］。

与肌肉减少症类似，体质量的增加，特别是VFA的增加会导致促炎性脂肪细胞因子的产生和分泌，例如瘦素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6），均与免疫反应的调节有关［34］。在术后，促炎性脂肪细胞因子会削弱免疫系统并延迟伤口愈合，从而增加术后并发症的风险。而且，骨骼肌的丧失以及VFA 的增加会导致慢性炎症和胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是代谢综合征的一个重要因素，代谢综合征是手术应激反应的标志，这可能解释了其对手术结果的负面影响［6，35］。

近年来越来越多的研究证实了SO 对癌症患者预后不良的影响，并且是术后主要并发症的有效预测指标［6-7，22］。PECORELLI 等［7］分析了202 例接受胰腺手术的患者，发现SO（VFA/TAMA＞3.2）与术后死亡及胰瘘风险显著相关。YAMANE 等［22］也发现与非SO 者相比，SO患者的ISGPF B/C级胰瘘发生率显著增加。SANDINI等［6］对124 例胰腺癌患者进行的回顾性分析也证实了SO 对主要手术并发症风险的预测作用：在多变量分析中，VFA 和TAMA 之间的比率是主要并发症的最强预测指标，优势比为3.20。

3.2 SO 对化疗毒性的影响

近年来，越来越多的研究者对身体成分分析产生了兴趣，因为它有望成为一种识别癌症患者化学治疗毒性的简单方法。由于化疗的剂量通常是根据身高和体质量计算的体表面积来决定的，容易仅考虑患者的身高和体质量而忽略了相对数量和分布的肌肉和脂肪组织，存在很大的局限性，因为SO 会掩盖骨骼肌萎缩及丢失，从而导致更大的化疗毒性和潜在的严重化疗不良反应［36-37］。多项研究已经证明，化疗可以改变身体成分，减少骨骼肌质量及功能，促进SO 的发展，从而对化疗的耐受性产生显著影响，并且可能会产生更多的不良反应［37-38］。PRADO 等［39］研究表明，在用5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗结肠癌的患者中，肌肉减少症是剂量限制性毒性的重要预测指标。KURITA 等［36］发表的一项关于FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）治疗胰腺癌的研究显示，SO 与高级别血液学毒性风险增加相关。因此，对于SO 的癌症患者，最好适当减少化疗药物的剂量，以降低化疗毒性及相关不良反应的发生。

COUSIN 等［37］的Ⅰ期试验显示，无论何种类型癌症，低SMI 均是与剂量限制性毒性相关的因素。最近的一项荟萃分析也报道了身体成分值与化疗相关毒性之间的关联，骨骼肌丢失与血液学毒性和化疗停止或周期减少之间存在显著关联［40］。而且，根据研究显示，患有SO的癌症患者具有更高的肿瘤治疗相关毒性和死亡率的风险［41］。因此，基于骨骼肌和脂肪组织等身体成分计算的化学疗法剂量，而不是常规的人体测量方法，可能会有效降低治疗毒性。YOUN 等［42］发现通过这种计算化疗剂量的方法可以预测接受吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗的转移性胰腺癌患者的治疗毒性，尤其是周围神经病变。

3.3 肥胖与肌肉减少症对癌症患者免疫治疗的影响

免疫疗法的目的是利用自然的抗肿瘤免疫过程，通过刺激免疫系统特异性靶向肿瘤细胞，提供被动或主动免疫对抗癌症［43］。目前正在临床使用和开发中的有以下几种类型，包括癌症疫苗、过接性细胞转移治疗和免疫检查点阻断，其中，免疫检查点阻断在临床应用最多，靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）和细胞毒性T 淋巴细胞抗原4 等免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为各种癌症类型的治疗选择之一［44-45］。虽然目前尚无SO 与癌症患者免疫疗法疗效之间相关性的研究，但是肥胖与肌肉减少症对ICIs 疗效的影响在多种癌症中已经得到证明。

3.3.1 肥胖对免疫疗法疗效的影响：虽然肥胖是一些肿瘤发展的危险因素，并与加速肿瘤生长和侵袭性有关，但肥胖也与癌症免疫治疗反应的改善有关，这一现象被称为“肥胖悖论”［46］。肥胖和癌症免疫治疗之间的关系很大程度上与胰岛素抵抗、性激素升高、脂肪因子分泌调节和PD-1 表达上调有关［47］。一项纳入了976 例接受抗PD-1/PD-L1 免疫治疗的晚期癌症患者的回顾性横向研究发现肥胖（BMI ≥25 kg/m2）与改善ICIs 的临床结局之间存在显著相关性，为了验证这一结论，该研究团队构建了肥胖小鼠的临床前模型，证实肥胖小鼠的T 细胞功能障碍部分由PD-1 轴介导，并由瘦素驱动，这加强了非受体酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）通路与免疫检查点抑制之间的已知相关性［48-50］。另一项独立研究发现，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，使用抗PD-L1 治疗的患者BMI 增加与总生存率之间存在线性关联，特别是BMI ≥30 kg/m2的患者的总生存率显著提高［51］。

3.3.2 肌肉减少症对免疫疗法疗效的影响：肌肉减少症目前已被强调为PD-1 抑制剂免疫治疗的癌症患者预后不良的重要预测因素。一项多中心现实研究发现接受纳武单抗治疗的肌肉减少症NSCLC 患者无进展生存期（PFS）和OS 较非肌肉减少症患者短［52］。最近的一些研究也报道，肌肉减少症与接受癌症免疫治疗的转移性黑色素瘤、肝癌、胃癌患者较短的PFS 相关［53-55］。对于肌肉减少症与免疫治疗预后差之间的关系，目前认为主要有以下因素：首先，慢性炎症是导致肌肉减少症的主要原因，它导致肿瘤细胞免疫逃逸，如T 细胞耗竭；其次，一些可能参与肌肉减少症发生的生物标志物［如组织生长因子β（TGF-β）和IL-6］削弱了肿瘤对免疫检查点抑制剂反应［56］。因此，测量肌肉减少症可能有助于识别癌症患者的各种类型，使癌症患者能够受益于免疫治疗。

3.4 SO 对生存期的影响

多项研究已经证明，对于可手术和不可手术的癌症患者，SO 均与较短的OS 正相关［7，57］。在一项专门针对OS 的研究中，SO 是胃肠道（胃癌、胰腺癌等）和呼吸道癌症患者OS 的重要预测因素［58］。另外，一项分析了465 例因肝细胞癌接受原发性肝切除术患者的回顾性研究发现，SO 患者的中位生存期和中位无复发生存期均较差［59］。CHARGI 等［60］的研究也证明了SO 是OS 和无病生存的负面预后因素。

4 SO 防治策略

最近的研究一致证明了身体成分分析对癌症患者术后并发症和化疗毒性等预后的预测价值，但是，目前任何临床评分系统均不包含身体成分分析（例如肌肉减少症和内脏肥胖）。使用CT 或MRI 等横断面成像技术对身体成分进行客观评估，有可能补充当前对患者健康状况和治疗耐受性的临床和营养评估。然后在早期和适当的阶段通过营养或运动干预，从而改善治疗依从性和临床结果［19，57］。因此，可以将运动疗法和营养补充纳入标准的癌症患者围术期管理，尤其是患有SO 的高危患者。

4.1 营养治疗

最近，一项针对恶病质的临床试验证实了营养治疗的重要性，通过营养补充可以维持或增加骨骼肌质量，以改善SO 癌症患者的预后以及生活质量［61］。事实上，保持适当的营养状况，可以帮助恢复肌肉质量和功能，从而减少患有SO 的癌症患者的术后并发症发病率和死亡率，这可能是防治SO 的潜在策略。然而，目前关于营养疗法对SO 的防治作用的科学证据及实验研究的数量很少［62］。

一项随机对照试验显示，在社区居住的老年男性中，足够的营养支持（乳清蛋白、维生素D 和钙）与肌肉质量和功能的改善有关［63］。PRADO 等［64］最近的评论也讨论了营养治疗在预防和逆转癌症患者肌肉减少症中的作用，这种方法也可能适用于SO。研究证明在癌症患者中保留了足够的肌肉蛋白合成代谢潜能，蛋白质摄入时间会影响肌肉蛋白质合成：一项针对年轻人的研究评估，与蛋白质分布不平衡相比，全天恒定的蛋白质摄入量可增强每日肌肉蛋白质的合成［65］。尽管营养治疗似乎与SO 患者临床结局的改善可能相关，但尚未进行任何干预研究，缺乏具体证据。

4.2 运动疗法

除了营养干预外，运动疗法也可能是逆转SO 的关键策略。阻力训练和一般运动干预已被证明可以改善肌肉质量和功能，同时减少脂肪组织的蓄积，从而在一定程度上减少SO 给癌症患者带来的负面影响［66］。虽然由于各种原因（包括乏力和癌症相关的疼痛），运动疗法可能对癌症患者具有挑战性，但越来越多的证据强调了运动训练在恢复骨骼肌质量和功能及减少脂肪组织蓄积的癌症环境中一些好处［67］。因此，未来的研究应着重研究其本身或与营养治疗相结合的潜在临床相关性，特别是对于患有SO 的癌症患者。

5 小结

尽管目前在定义和诊断标准上仍缺乏共识，但全球越来越多的证据表明，SO 是癌症患者中重要的临床相关性的因素。通过身体成分评估进行的化学疗法剂量计算，可能有助于减少与治疗相关的毒性，并最终改善患者的预后。而且，基于CT 图像的身体成分评估可以很容易地应用于临床环境，可能有助于识别那些预后较差的癌症患者，从而在早期通过营养或运动疗法进行干预，减少患者骨骼肌的丢失和脂肪组织的蓄积，改善患者的临床预后甚至在一定程度上提高生存率。

作者贡献：彭磊负责文章的设计、构思和文献的收集、整理及论文写作；朱克祥负责文章的修订、质量控制及审校并对文章整体负责；所有作者确认了论文的最终稿。

本文无利益冲突。